目的:近年来,随着科学技术的发展,稀土元素（Rare earth elements,REEs）得到了更为充分的开发利用。我国的稀土含量位居世界首位,在开发利用的同时越来越多的REEs通过生物链进入人体。我国已有流行病学报道,REEs对儿童智力发育产生的伤害无法治愈,对学习记忆等认知能力也会产生负面影响。REEs对人类健康造成的影响已经成为重要的公共卫生问题。镧（Lanthanum,La）是REEs中的代表,化学性质较为活泼,并可以在脑内蓄积,对中枢神经系统产生不可逆的损害。树突棘作为神经元的重要组成部分,树突棘数量及形态对神经元发育和脑认知功能（包括学习和记忆能力）发挥着重要的作用。本研究通过动物体内实验,采用神经行为学、病理学、分子生物学、免疫荧光等实验技术,从La对海马RAS和RAP相关蛋白表达的影响进而导致树突棘数量及形态变化的角度,探讨研究La导致子代大鼠学习记忆能力低下的机制。研究方法:从中国医科大学实验动物中心购买48只成年清洁级、体重在250±10 g的Wistar大鼠,雌雄各24只。于动物室适宜的饲养环境下饲养一周后随机分为对、低、中、高四个组,按照雌雄比例1:1进行同笼交配,确定成功受孕后分别给予LaCl3浓度为0%、0.125%、0.25%、0.5%的蒸馏水溶液作为饮用水。孕哺期染毒结束后,对仔鼠（21d）进行各项指标的检测。水迷宫检测仔鼠的学习记忆能力;尼氏染色法观察海马神经元中尼氏体的表达情况;高尔基染色方法观察海马神经元树突棘密度及形态的异常变化;免疫荧光双标法检测海马SNK-SPAR,SNK-PSD95及SPAR-PSD95表达及共定位的情况;RT q PCR检测海马Ras及其上游Rasgrf1、Rapgef2、Spar、Snk和Psd95 mRNA转录水平;Western blot技术检测RAS、RAP及其上游SNK、SPAR、PSD95、RASGRF1、SPAR和RAPGEF2,下游ERK和p-ERK蛋白表达水平。使用SPSS 19.0软件对上述结果进行统计分析。结果:1.LaCl3对仔鼠的学习和记忆能力的影响。Morris水迷宫实验的定位航行试验结果表明,随着LaCl3暴露剂量的增加,各组仔鼠找到水下平台的逃避潜伏期和游泳距离逐渐增加。在空间探索实验中,仔鼠在目标象限累积停留时间和仔鼠穿越目标象限的次数均随着LaCl3暴露剂量的增加而减少。2.LaCl3对仔鼠海马神经元中尼氏体表达水平的影响。对照组仔鼠海马神经元中CA1、CA3、DG区的尼氏体清晰可见,表达较强。随着LaCl3暴露剂量的增加,各剂量组仔鼠海马神经元中的尼氏体表达逐渐减弱。3.LaCl3对仔鼠海马神经元树突棘密度及形态的影响。随着染La剂量的增加,各剂量组仔鼠海马神经元树突棘的总密度逐渐降低,且mushroom,stubby型树突棘数量明显减少。4.LaCl3对仔鼠海马不同区域SNK、SPAR和PSD95蛋白表达水平的影响。SNK蛋白表达水平随着染La剂量增加而增加,SPAR和PSD95的蛋白表达水平呈现下降趋势;LaCl3对仔鼠海马SPAR和PSD95蛋白共表达水平和共定位的影响。二者共表达水平和共定位程度均随染La剂量增加而减弱。5.LaCl3对仔鼠海马RAS mRNA转录和蛋白表达水平以及HRAS和RAP蛋白表达水平的影响。Ras的mRNA转录水平随着染La剂量的增加无明显变化;RAS和HRAS蛋白表达水平对照组相比均呈下降趋势;RAP的蛋白表达水平与对照组相比呈上升趋势。6.LaCl3对仔鼠海马RAS和RAP上游调节因子SNK、PSD95、RASGRF1、RAPGEF2、SYNGAP、SPAR mRNA转录及蛋白表达水平的影响。随染毒剂量升高,LaCl3剂量组RASGRF1、SPAR和PSD95 mRNA转录及蛋白表达水平均下降;SNK mRNA转录及蛋白表达水平呈现上升趋势;Rapgef2 mRNA转录水平无显著变化,但其蛋白表达水平上升;SYNGAP蛋白表达水平呈上升趋势。7.LaCl3对仔鼠海马RAS和RAP下游ERK和p-ERK蛋白表达水平的影响。随染毒剂量增加,ERK蛋白表达水平无显著性变化,p-ERK蛋白表达水平呈下降趋势。结论:1、LaCl3暴露可导致仔鼠学习记忆能力受损。2、LaCl3暴露引起仔鼠海马神经元尼氏体表达减少,神经元树突棘总密度降低,mushroom和stubby成熟型树突棘减少明显。3、LaCl3暴露引起仔鼠海马SNK蛋白表达增加,导致SPAR、PSD95和RASGRF1蛋白表达降低,RAPGEF2和SYNGAP蛋白表达增加,使得RAS和RAP蛋白表达异常以及下游ERK蛋白磷酸化减少,从而使神经元树突棘的密度和形态发生异常变化,影响仔鼠的学习记忆能力。