表皮生长因子受体(EGFR／ErbB1／EGFR)和ErbB2(HER-2／neu)是目前乳腺癌领域研究最为深入的生长因子受体系统中的重要组成部分。EGFR和Her-2基因分别编码分子量为170Kda和185Kda具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，两种受体结构相似，均由细胞外结合功能域、亲脂性的跨膜部分和细胞内酪氨酸激酶功能域及一段调节性羧基末端构成。在功能方面，共同参与正常乳腺组织生长与发育的调节。不同之处在于，EGFR能与EGF样配体结合，而目前仍未发现HER-2的配体。HER-2受体常常可被EGF样配体活化，导致形成EGFR／HER-2异二聚体，引起HER-2羧基术端的酪氨酸残基磷酸化。之后通过Ras-Raf-MEK-MAPK或PI3K-Akt两条信号转导通路，进一步激活其下游的多种信号蛋白，引起细胞增殖加快、细胞周期加速、恶性表现增强，并出现抗凋亡及对多种化疗药物产生耐药现象。 临床研究发现，乳腺癌患者常常伴随Her-2和／或EGFR的过表达，目前比较肯定的结论认为，EGFR和HER-2过表达与乳腺癌的发生、发展和预后密切相关，是乳腺癌不良预后的因素，两者共表达预后更差。HER-2过表达对于标准辅助化疗方案CMF和内分泌药物TAM耐药，而对于蒽环类药物和紫杉类药物的疗效存在较大争议。我们前期资料显示HER-2过表达与紫杉类敏感性相关。鉴于EGFR和HER-2受体结构和功能的相似性，理论上推断EGFR表达可能也与紫杉类疗效相关，为此我们进行了本项研究。 第一部分研究，首先采用WHO和RECIST两种疗效评价标准回顾性分析211例晚期乳腺癌患者接受紫杉类药物的近期疗效。结果显示两种评价标准具有较高的一致性，Kappa=0.853(95％CI：0.779-0.927) (P＜0.001)。而由于采用单径测量的RECIST标准比采用双径测量的WHO标准相对简单，因此临床可以替代WHO标准。对于目标病灶的测量手段，由于乳腺癌胸壁及浅表淋巴结复发常常位于体表，B超和临床查体仍然是常用的测量手段，本组资料采用两种检测手段的分别为74例(35.1％)、46例(21.8％)，因此与其他肿瘤不同，对于转移性乳腺癌，B超和临床查体是常规推荐CT、MRI以外的良好补充手段。而对于可测量病灶的选取，2cm的界限是否完全合理尚值得商榷。硕圣学戎论丈姿丈材要 第二部分研究，采用上述的RECIST标准对100例既往接受紫杉类药物治疗 的晚期乳腺癌患者进行疗效评价，同时检测其EGFR、HER一2、ER等指标，以探 索其单独表达或共表达与紫杉类药物疗效的相关性。结果显示，本组EGFR阳性率 为42.0%，HER一2和ER阳性率分别为26.0%和54.0%，与文献报告相似;作为 有着高度同源性的同一家族受体HER一2和EGFR，两者表达无明显相关性 (P二0.23);单因素分析发现ER、HER一2与紫杉类疗效相关，具有统计学差异， P值分别为0.036和0.034;而多因素分析显示只有ER与紫杉类临床疗效相关P二0.019，而HER一2与EGFR无论是单独表达还是共表达都与紫杉类疗效无关(P )0 .05)。 第三部分研究，在基础细胞学水平，观察不同ER和HER一2状态下的四种人乳腺癌细胞株SK一BR一3(ER阴性、HER一2过表达)、MCF一7(ER阳性、HER一2低表达)、MDA一MB一231(ER阻胜、卜IER一2低表达)、MDA一MB一453(ER阳性、HER一2过表达)，对于泰索帝单药的敏感性，并观察泰索帝联合赫赛汀对HER一2过表达的细胞株SK一BR一3、MDA一453的杀伤作用。western和免疫细胞化学方法检测了四种乳腺癌细胞HER一2蛋白表达情况，结果与文献报告相似，SK一BR一3、MDA一MB一453为HER一2过表达，MCF一7为HER一2低表达，MDA一MB一231 HER一2蛋白基本无表达。泰索帝对四种细胞株的ICS。分别为3.65土0.72nmol/L、7.54士0.62nmol/L、54.7士9.snmol/L和3.89士0.46nmol/L。统计分析，HER一2过表达和ER阳性与泰索帝敏感性相关，其中HER一2过表达作用更为显著。赫赛汀单药对于HER一2过表达乳腺癌细胞SK一BR一3、MDA一453有抗增殖作用，且效应与时间和剂量成正相关。作用1天时无明显抗增殖作用，肿瘤细胞反而有轻度增殖，作用5天时抗增殖效果明显。泰索帝联合低剂量赫赛汀(su留ml)对于HER一2过表达细胞株有协同或相加作用，两药联合优于任何单药。