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组蛋白赖氨酸甲基化修饰主要由一类含有SET(Suppressor of variegation,Enhancer of zeste,Trithorax)结构,被称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(Histone Lysine Methyltransferases,HKMTs)的蛋白质来执行。研究表明,除了DOT1样组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶,其余的组蛋白赖氨酸甲基转移酶都含有SET域,该结构域对于底物结合和催化有重要作用。据报道组蛋白赖氨酸甲基化修饰,包括H3K4me3、H3K27me3和H3K36me3等,在调节生物体衰老进程中发挥重要作用。秀丽隐杆线虫是研究衰老调控的重要模式生物之一,其信号通路与人类高度保守,其中胰岛素/IGF-1信号(IIS)通路是一个重要的寿命调控途径。在该通路中,DAF-2作为胰岛素受体定位于细胞膜上。当它被激活时,可以使AGE-1活化,下游的AKT又被AGE-1产生的第二信使激活,进而磷酸化转录因子DAF-16。磷酸化的DAF-16不能进入细胞核发挥转录调节功能。通过RNAi筛选,组蛋白赖氨酸甲基转移酶ASH-2、SET-2、SET-4、SET-6、SET-9、SET-15和SET-26已被发现参与调节线虫衰老的进程。SET-18含有一个保守的SET结构域,与人类组蛋白赖氨酸甲基转移酶SMYD1、SMYD2和SMYD3同源,但SET-18在线虫中的作用和功能尚未报道。为了探究是否还有其他能调控衰老的组蛋白赖氨酸甲基化酶,我们利用qPCR的方法,通过检测衰老过程中mRNA表达水平的变化,对38个编码SET结构域的基因进行筛选。我们发现,set-18的mRNA水平在年老线虫(第11天)上调,提示其可能参与了线虫的寿命调控。利用set-18(gk334)突变体进行寿命检测,我们发现缺失set-18基因,能延长了野生型线虫的寿命,但并不改变daf-2突变体的寿命,表明SET-18调节寿命依赖于胰岛素/IGF-1样信号途径。序列同源性分析显示,SET-18与哺乳动物组蛋白甲基转移酶SMYD家族具有高度保守性,提示其可能具有组蛋白甲基转移酶活性。体内和体外实验证实,SET-18是H3K36me2甲基转移酶。SET-18缺失极大地减少了daf-16a启动子的H3K36me2修饰水平和去乙酰化修饰水平,增强了该区域的H3Ac修饰水平,导致daf-16a的表达上调。重要的是,我们观察到SET-18在肌肉中特异性表达,而且在衰老阶段(第7天和第11天)表达上调,致使衰老阶段H3K36me2整体水平的增加和daf-16a表达的减少。这些发现表明,肌肉特异性的甲基转移酶SET-18可能是促进衰老的新因子。我们的工作为进一步探究H3K36me2修饰在人类衰老及其相关疾病中的作用提供了新的线索。