【摘 要】
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大麻素的生物学效应主要由G蛋白偶联受体家族的两个成员:大麻素I型受体（Cannabinoid type 1 receptor,CB1R）和大麻素II型受体（Cannabinoid type 2 receptor,CB2R）介导。CB1R在中枢神经系统（Central nervous system,CNS）中高度表达,参与各种脑功能调节,包括执行力、情感、奖励和记忆处理等。与CB1R不同,CB2R被
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大麻素的生物学效应主要由G蛋白偶联受体家族的两个成员:大麻素I型受体（Cannabinoid type 1 receptor,CB1R）和大麻素II型受体（Cannabinoid type 2 receptor,CB2R）介导。CB1R在中枢神经系统（Central nervous system,CNS）中高度表达,参与各种脑功能调节,包括执行力、情感、奖励和记忆处理等。与CB1R不同,CB2R被认为是“外周型”大麻素受体。然而近年来研究发现,CB2R在CNS也广泛表达,并参与多巴胺（Dopamine,DA）相关的行为调节,包括摄食行为、体重调节、抑郁症、焦虑和精神分裂症样行为等。近期研究表明,黑质（Substantia nigra,SN）多巴胺能神经元的胞体和轴突上均表达CB2R,但其功能不清。本实验室前期研究发现激活腹侧被盖区（Ventral tegmental area,VTA）多巴胺能神经元上的CB2R,可通过抑制神经元的兴奋性从而调节动物的成瘾行为。本实验选取15-20日龄的C57BL/6N小鼠,运用脑片膜片钳全细胞记录、电化学和行为学检测等方法,探讨激活SN多巴胺能神经元上的CB2R对神经元兴奋性的影响及可能机制,实验结果如下:1.免疫荧光染色显示小鼠SN区酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase,TH）阳性神经元与CB2R染色阳性细胞共定位,表明SN区多巴胺能神经元上存在CB2R的表达。2.脑片膜片钳全细胞记录观察到,多巴胺能神经元大部分位于中脑腹侧边缘,胞体较大,直径约为12-30μm;神经元自发放电频率低或无自发放电,给与-100 p A的超极化电流刺激后表现为内向整流特征,SN多巴胺能神经元动作电位半高宽约为3ms。3.CB2R激动剂JWH133可浓度依赖性抑制多巴胺能神经元自发放电频率,其中10μmol/L的JWH133可使得神经元的放电频率降低34%,结果有显著性差异（P<0.01）,我们选取10μmol/L的JWH133用于后续实验。4.给予SN多巴胺能神经元50 pA内向电流诱发神经元放电,观察JWH133对多巴胺能神经元诱发动作电位的影响,与基础放电相比,10μmol/L的JWH133作用后,诱发动作电位数目减少,峰电位间隔时间、动作电位起始时间和后超极化电位幅度均增加,差别具有显著性差异（P<0.05）。5.和对照相比,10μmol/L的JWH133灌流多巴胺能神经元后,微小兴奋性突触后电流（miniature excitatory postsynaptic currents,m EPSCs）频率显著降低（P<0.05）,半衰减时间和电流幅度无明显改变。应用JWH133后,微型抑制性突触后电流（miniature inhibitory postsynaptic currents,m IPSCs）的频率、幅度以及半衰时间均无明显影响。6.小鼠SN区立体定位注射10μmol/L的JWH133 3.2μL后,纹状体DA的释放量显著增加（P<0.05）,与对照组相比差别具有显著差异。7.与对照组相比,SN区单侧注射10μmol/L的JWH133 3.2μL后未能诱发氟哌啶醇僵立大鼠对侧偏转行为,但在第50 min时可显著延长平均僵直潜伏期（P<0.05）,与对照组相比差别具有显著差异。以上结果表明,在小鼠SN区有CB2R的表达,激活SN多巴胺能神经元上的CB2R抑制神经元的兴奋性,其机制部分可能是通过突触前机制即抑制谷氨酸的释放引起的。虽然激活SN区多巴胺能神经元上CB2R抑制神经元放电,但微透析结果显示激活SN多巴胺能神经元上的CB2R使纹状体DA的释放量增加。本研究为进一步了解SN多巴胺能神经元上的CB2R的作用提供了新的实验依据。
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