【摘 要】
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心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是指缺血的心肌组织在恢复血液供应后,心肌组织功能恶化、代谢紊乱和结构损伤进一步加重的现象。线粒体动力学紊乱是MIRI的一个显著特征。AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的激活可以减轻MIRI,但其可能的机制尚不清楚。本研究试图探讨AMPK的激活是否可以通过调节GTPase动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体动力学来缓解MIRI。方法:动物水平:将48只雄性C57BL/6
【基金项目】
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河南省高等学校重点科研项目（19A350003）；
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心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是指缺血的心肌组织在恢复血液供应后,心肌组织功能恶化、代谢紊乱和结构损伤进一步加重的现象。线粒体动力学紊乱是MIRI的一个显著特征。AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）的激活可以减轻MIRI,但其可能的机制尚不清楚。本研究试图探讨AMPK的激活是否可以通过调节GTPase动力相关蛋白1（Drp1）介导的线粒体动力学来缓解MIRI。方法:动物水平:将48只雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组,对照组（Control组）、对照+阿卡地新组（Control+AICAR组）、缺血/再灌注模型组（I/R组）、缺血/再灌注模型+阿卡地新组（I/R+AICAR组）,每组12只。Control+AICAR组、I/R+AICAR组术前30 min经尾静脉注射AICAR（30mg/kg）,Control组和I/R组注射等量生理盐水。采用Langendorff离体心脏灌流系统构建心肌I/R模型,平衡15 min、停灌30 min和复灌30 min。采用BL-420N生物机能实验系统测定左心室内压;生化测定试剂盒检测灌流液中肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）活性;2,3,5-氯化三苯基四氮唑（2,3,5-triphenyltetrazoliumchloride,TTC）染色法测定小鼠心肌梗死面积;生化测定试剂盒检测心肌组织中丙二醛（MDA）、总超氧化物歧化酶（SOD）活性。Western blot检测各组小鼠心肌组织中AMPK/Drp1总蛋白及其磷酸化水平。q PCR检测线粒体动力学因子Fis1、Mff、Mfn1和Mfn2等的表达。细胞水平:H9C2细胞,分为对照组（Control组）、对照+阿卡地新组（Control+AICAR组）、缺氧/复氧组（H/R组）、缺氧/复氧+阿卡地新组（H/R+AICAR组）、缺氧/复氧+Mdivi-1组（H/R+Mdivi-1组）、缺氧/复氧+Compound C组（H/R+Compound C）、缺氧/复氧+Compound C+Mdivi-1组（H/R+Compound C+Mdivi-1组）,药物预处理1 h,缺氧12 h,复氧12 h。流式细胞仪测定细胞的线粒体膜电位（MMP）和活性氧（ROS）水平;透射电镜观察细胞的线粒体形态;分子生物学技术检测指标同动物实验,包括AMPK/Drp1总蛋白及其磷酸化水平,线粒体动力学调控因子Fis1,Mff,Mfn1和Mfn2等的表达。结果:动物实验结果表明,AMPK激活剂AICAR能显著改善左心室功能,降低恶性心律失常发生率和心肌梗死面积;同时,显著升高心肌中SOD活性,并降低MDA含量。分子生物学结果表明,AICAR降低线粒体裂变基因（Mff、Fis1）的表达,提高了线粒体融合基因（Mfn1、Mfn2）的表达;而且AICAR抑制Drp1（Ser 616）的磷酸化,增强Drp1（Ser 637）的磷酸化。细胞实验结果显示上述指标的趋势相同。而且,AICAR升高MMP,减少ROS的产生,抑制线粒体损伤。线粒体裂变抑制剂Mdivi-1与AICAR结果相似,可显著升高MMP,抑制ROS的产生,降低Fis1、Mff的m RNA表达水平,增加Mfn1、Mfn2的m RNA表达水平。AMPK抑制剂Compound C不能逆转Mdivi-1的心肌保护作用。结论:AMPK的激活抗MIRI作用,其保护作用与抑制Drp1介导的线粒体过度裂变有关。
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