自闭症谱系障碍疾病（Autism spectrum disorder,ASD;以下简称自闭症）是一类遗传和环境因素共同作用导致的神经发育疾病,伴随着脑发育和行为的异常。丙戊酸（Valproic acid,VPA）是一种常用的抗癫痫药物,然而,流行病学研究发现,妊娠期间孕妇服用VPA药物是导致后代患有自闭症的一个重要风险因子。先前已经通过孕期施加VPA的方式在啮齿类动物和非人灵长类动物中成功构建了自闭症动物模型,进一步支持了流行病学发现,并可作为自闭症病理机制研究的模型。而猪作为新的模式动物,在解剖学和生理生化上比啮齿类更接近人类,并且有着更少研究上的伦理限制和更大的繁殖便利。我们首次探索以母体施加VPA诱导的子代猪自闭症模型,并探究其行为、脑组织构造、神经元形态及基因表达的变化。针对胚胎发育的不同关键时期,分别对母体孕早期和孕中期进行腹腔注射不同浓度的VPA,构建三批子代小猪动物模型。母体孕中期注射200 mg/kg VPA的子代小猪全部死亡并伴随身体严重畸形。母体孕中期接受50 mg/kg VPA和孕早期接受75 mg/kg VPA注射的子代小猪出现步态紊乱、社交偏好障碍、焦虑程度升高,学习记忆能力下降等行为异常。产前75mg/kg VPA诱导的小猪大脑皮层结构异常,运动皮层（Motor cortex,M1）表面积显著减少,颞叶皮层脑沟和脑回分布相较正常小猪明显不同。利用高尔基染色观察了小猪内侧前额叶皮层（Medial prefrontal cortex,m PFC）中神经元形态特征,发现孕早期75 mg/kg VPA处理的子代小猪中,内侧前额叶皮层第V/VI层锥体神经元基底树突和顶树突长度显著减少,树突分支复杂度也显著下降,而树突棘密度增加,与小猪自闭症样行为表型相吻合。转录组测序分析显示,产前VPA处理导致子代小猪中皮层多巴胺能受体相关通路的基因表达异常,提示大脑多巴胺能突触传递异常可能参与了自闭症样行为的病理过程。总之,我们成功构建了猪的自闭症模型,进一步证明了母体VPA暴露同自闭症病人中神经发育异常以及易感性之间的联系,为进一步研究自闭症的神经及病理机制奠定基础。