【摘 要】
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目的:安罗替尼（Anlotinib）是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）,在肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成方面具有双重抑制作用,本研究通过构建小鼠路易斯肺腺癌细胞（Lewis lung carcinoma,LLC）C57BL/6J小鼠皮下移植瘤模型,对小鼠进行不同剂量的Anlotinib联合放射治疗后,通过免疫荧光方法检测乏氧因子、血管内皮细胞、
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目的:安罗替尼（Anlotinib）是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）,在肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成方面具有双重抑制作用,本研究通过构建小鼠路易斯肺腺癌细胞（Lewis lung carcinoma,LLC）C57BL/6J小鼠皮下移植瘤模型,对小鼠进行不同剂量的Anlotinib联合放射治疗后,通过免疫荧光方法检测乏氧因子、血管内皮细胞、周细胞标志物等方法检测其肿瘤区域血管结构、氧合状态的变化,并采用流式细胞术的方法对肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况进行检测,旨在探索不同剂量的Anlotinib联合放疗在抑制肿瘤生长,对肿瘤血管密度、肿瘤血管结构的影响,对肿瘤乏氧微环境及免疫微环境的改变,初步探索Anlotinib在与放疗联合应用时在肿瘤血管结构、肿瘤乏氧微环境及免疫微环境等方面协同作用最优化的最佳剂量,为后续探索进一步的联合治疗提供一定的研究基础。研究方法:培养小鼠路易斯肺腺癌细胞系,构建小鼠路易斯肺腺癌细胞C57BL/6J小鼠皮下移植瘤模型,对模型进行不同剂量的Anlotinib联合放疗抗肿瘤治疗。实验分为8组,每组至少5个实验对象,分别为:生理盐水对照组（S）、生理盐水联合放疗组（SRT）、0.75mg/kg Anlotinib 组（0.75）、0.75mg/kg Anlotinib+放疗组（0.75RT）、1.5mg/kg Anlotinib 组（1.5）、1.5mg/kg Anlotinib+放疗组（1.5RT）、3mg/kg Anlotinib 组（3）、3mg/kg Anlotinib+放疗组（3RT）,治疗开始起每隔1天测量肿瘤体积,绘制肿瘤生长曲线;待到达实验天数时,采用免疫荧光法检测各组小鼠移植瘤的微血管密度（microvascular density,MVD）、血管周细胞覆盖率以及哌莫硝唑乏氧探针表达情况,免疫荧光检测乏氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1a）表达情况;并采用流式细胞术的方法对肿瘤微环境免疫细胞浸润情况进行检测,采用统计学方法评价并比较不同剂量安罗替尼与放疗的协同作用。结果:1.应用不同剂量Anlotinib联合放疗均可协同抑制LLC移植瘤增长,低剂量Anlotinib联合放疗抑制LLC移植瘤增长效果不劣于其它实验组剂量;2.低剂量Anlotinib联合放疗显著降低肿瘤血管密度,周细胞覆盖率增加,肿瘤血管正常化指数增加;低剂量Anlotinib联合放疗组的LLC移植瘤组织内乏氧诱导因子HIF-1α表达更低、哌莫硝唑水平更低;3.低剂量Anlotinib联合放疗使得LLC移植瘤免疫微环境中单核型髓源性抑制细胞（Mononuclear-myeloid derived suppressor cells,MoMDSCs）及肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages,TAM）浸润程度减小,M1型肿瘤相关巨噬细胞浸润程度增加,树突状细胞（Dendritic cells,DCs）增加。结论:1.Anlotinib联合放疗有协同抑制LLC移植瘤增长的疗效且低剂量（1.5mg/kg）Anlotinib联合放疗抑制LLC移植瘤效果非劣效于其他实验组剂量2.低剂量Anlotinib联合放疗相较于其它实验组剂量明显改善LLC移植瘤乏氧微环境3.低剂量Anlotinib联合放疗相较于其它实验组剂量可改善LLC移植瘤免疫微环境
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