遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)家系研究

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目的 遗传性非息肉病性大肠癌(herediary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一常染色体显性遗传性疾病。约占大肠癌(colorectum cancer,CRC)总数的5%~15%。1913年Warthin首次描述遗传性非息肉病性大肠癌病例。但直到半个世纪后1966年Lynch等才更详细地描述了这些家系的遗传和临床病理特征,又称Lynch综合征。 MMR基因种系突变是发病的分子遗传学基础,该基因的突变可导致错配修复蛋白的截短或表达低下,复制时错误增加,微卫星不稳定(MSI)而使肿瘤发生。HNPCC家系的发生与hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMSH3以及hMSH6这六个人类MMR基因突变有关。其中hMSH2与hMLH1突变在HNPCC中起主要作用,占MMR基因突变90%以上,而hPMS1和hPMS2基因突变分别与6%的HNPCC肿瘤相关。因此检测hMSH2与hMLH1突变与高风险家系疾病表型的关系非常有价值。 Vasen等研究报告:错配修复基因突变hMSH2与hMLH1携带者一生发生CRC及HNPCC相关癌的概率相同均为80%,因此找出家系中的无症状的基因突变携带者,估计这些高危人群发生肿瘤的风险,制定监测方案,使HNPCC肿瘤的预防和早期诊断成为可能。大肠是多发癌发生最多的部位多发癌多见,经验表明接受随诊的患者比未接受随诊患者的大肠癌发生率降低65%。 环境因素对遗传是有影响的,地域不同外显率不同,肠外肿瘤发生的部位的比率不同,基因突变谱不同,欧美研究报道,hMSH2突变检出率高于hMLH1,而亚洲人hMLH1突变多见,近几年来,国外的报道越来越多,而我国本民族家系详细的系统的特别是大样本的报道很少。因此,检测中国人的MMR基因突变并研究其特殊的规律对预防和处理中国人的HNPCC有重要意义。 本课题研究目的是探讨中国人主要是我国东北地区HNPCC临床特征及分子机理,分析HNPCC患者错配修复基因(MMR)hMSH2、hMLH1遗传性突变率与大肠癌发生的关系,对于已发现存在遗传性错配修复基因的患者,检测其家族中的其他成员(特别是尚未出现肿瘤的年轻成员),确认突
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