【摘 要】
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目的:2020年发布的《全球癌症报告》显示:肺癌发病率仅次于乳腺癌且其死亡率位于首位。深入研究肺癌的发病机制有可能发现新的治疗靶点和诊断标志分子,有利于实现早期治疗以提高患者的生存率。C9orf46基因定位于染色体9p24.1,是一个编码147个氨基酸的开放阅读框。C9orf46在人和小鼠正常组织中广泛表达,具有纤溶酶原受体功能,可调节组织中的纤溶酶蛋白水解功能。C9orf46的表达水平可以有效地
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目的:2020年发布的《全球癌症报告》显示:肺癌发病率仅次于乳腺癌且其死亡率位于首位。深入研究肺癌的发病机制有可能发现新的治疗靶点和诊断标志分子,有利于实现早期治疗以提高患者的生存率。C9orf46基因定位于染色体9p24.1,是一个编码147个氨基酸的开放阅读框。C9orf46在人和小鼠正常组织中广泛表达,具有纤溶酶原受体功能,可调节组织中的纤溶酶蛋白水解功能。C9orf46的表达水平可以有效地预测口腔鳞状细胞癌的颈淋巴结转移,但其在肺腺癌中的作用尚未见相关研究报告。本论文主要探索C9orf46在肺腺癌中的作用及临床意义。方法:1.从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）获取肺腺癌数据集,分析数据集中正常肺组织（59例）与肺腺癌组织（515例）之间C9orf46的表达差异,再将肺腺癌组织按照临床分期分组后逐一进行对比,明确C9orf46的表达水平是否与临床分期相关。2.通过Kaplan-Meier Plott er分析C9orf46的表达水平与肺腺癌患者总生存率（Overall Survival,O S）、首次进展生存率（First Progression,FP）的关系。3.以C9orf46表达水平的中位数为分界值,将TCGA数据集中515例肺腺癌患者分为C9orf46高表达组和低表达组,通过X~2检验,分析C9orf46的表达水平与临床特征的相关性。4.在A549和H1993两种肺腺癌细胞中敲减C9orf46的表达,通过细胞计数和平板克隆实验检测C9orf46的表达水平对A549和H1993细胞增殖和集落形成的影响。5.在A549和H1993两种肺腺癌细胞中敲减C9orf46的表达,通过Transwell实验检测对细胞侵袭迁移能力的影响6.在A549和H1993两种肺腺癌细胞中敲减C9orf46的表达,通过Western blot检测自噬标记物LC3B和p62/SQSTM 1的表达水平以了解敲减C9orf46对A549和H1993细胞自噬的影响。7.使用GSEA软件发现与C9orf46相关的信号通路,并通过细胞实验进行验证。结果:1.分析TCGA数据库肺腺癌数据集发现,与正常肺组织相比,肺腺癌组织中C9orf46表达显著升高,两者有非常显著的统计学差异（P＜0.01）,但与临床分期无明显相关性（P＞0.05）。2.通过Kaplan-Meier Plotter分析C9orf46的表达对肺腺癌患者总生存率和首次进展生存率的影响,结果显示C9orf46高表达不利于患者生存（P＜0.01）,但不是肺腺癌患者总生存率和首次进展生存率的独立预测因子。3.通过对TCGA数据库中515例肺腺癌进行分析得出C9orf46高表达与吸入支气管扩张剂后的第1秒用力呼气容积占预计值的百分比相关。4.敲减C9orf46可以抑制A549和H1993细胞增殖和平板克隆形成。5.敲减C9orf46可以降低A549和H199细胞侵袭迁移的能力。6.敲减C9orf46可增强A549和H1993细胞自噬。7.GSEA及细胞实验结果显示C9orf46可促进AKT/m TORC1和ERK/m TORC1信号转导。结论:C9orf46在肺腺癌组织中表达显著升高且其高表达不利于肺腺癌患者生存;C9orf46的高表达与吸入支气管扩张剂后的第1秒用力呼气容积占预计值的百分比相关;C9orf46可通过调控AKT/m TORC1和ERK/m TORC1信号转导促进A549和H1993细胞增殖、平板克隆形成和侵袭迁移的能力并抑制自噬。
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