肝细胞癌（肝癌）发病率位居全球恶性肿瘤第五位，是全世界癌症死亡的第三大病因，严重危害人类健康。尽管针对肝癌已经出现了手术切除、肝移植和经皮消融等多种治疗手段，但肝癌患者的预后仍然很差。部分地区肝癌患者的5年生存率仅为30.5％，其中发生远端转移者的生存率更是低于5％。因此，迫切需要找到肝癌早期诊断和预测转移复发的可靠标记物，为临床诊断、治疗和预后预测提供支持。迄今为止，尚无确定的生物标记能够较准确地诊断或预示肝癌复发转移。不仅如此，近10年来肝癌的5年生存率几乎没有明显的改善。其中一个重要原因是对肝癌的分类难以达成共识，未能把合适的手段运用到合适的患者上。不同地区的医疗组织各自从肝癌的临床病理特征中总结出不同的临床分期系统，由此给临床实践带来了巨大困扰，制约了肝癌诊疗水平。而基于分子病理的分子分型能够反映肿瘤更深层次的特征，补充临床分期系统的不足，为诊断、治疗和预后预测提供支持，因而有望改变这种现状。在肝癌研究领域也已出现了不少分子分型的尝试。不过这些研究往往直接根据肿瘤全基因组的表达模式进行聚类分型。由于基因组信息中包含了许多肝癌特异性和非肝癌特异性的异常变化。这样研究得到的分子分型往往很少具有相似的分子特征。因此，只有基于肝癌自身的特点，根据肝癌特有的分子病理特征分型，才能得到一致性的结果。作为肿瘤的基本特征之一，代谢重编程在肝癌分子病理中占有不可替代的地位。作为代谢核心器官，肝脏本身的代谢失调能够影响肝癌的发生。而肝癌的增殖、侵袭和转移也和代谢失调密不可分。　　因此，肝癌代谢相关的分子分型研究对于全面了解肝癌的分子病理特征，探索肝癌早期诊断和预后预测的可靠标记物，完善肝癌分期系统，提高肝癌的诊疗效果具有重要意义。基于以上目的，本研究首次从代谢基因、代谢通路、代谢模式和代谢整体特征4个水平上探究了肝癌代谢的分子病理特征和分子分型特点:　　在基因水平上，我们筛选和建立了由GOT2和UPB1构成的代谢基因标签用以预测肝癌患者的预后，并在独立的芯片数据中，验证这组代谢基因标签的预后预测能力。在临床肝癌样本中，我们进一步验证了GOT2和UPB1相对正常肝脏的表达下调，并且与临床病理特征之间存在一定的关系。　　在通路水平上，我们通过单因素和多因素回归分析，确认了胆汁酸合成通路的活性是肝癌总体生存和复发的独立预后因素，能够预测肝癌患者总体的复发和死亡风险。在多个独立的芯片数据中，我们进一步确定了胆汁酸合成通路的活性对肝癌患者总体生存和复发的预测能力。不仅如此，我们还在胆汁酸合成通路中确认了ALDH2基因与肝癌患者的预后密切相关，能够预测肝癌患者的总体预后。　　在通路水平研究的基础上，我们根据通路的变化模式将肝癌分为3种不同的代谢亚型。3种代谢亚型的肝癌在代谢特征、临床病理特征和分子病理特征上都有显著区别。从代谢亚型Ⅰ、代谢亚型Ⅱ到代谢亚型Ⅲ，总体的代谢活性越来越低。与之相伴的是肿瘤越来越大，分化越来越差、分期越来越晚、侵袭性越来越强;肝癌患者的发病年龄越来越小，复发越来越早、死亡率也越来越高。不仅如此，3种代谢亚型在分子病理上也存在显著差异。其中，代谢亚型Ⅰ中CTNNB1和ALB突变更为常见，而代谢亚型Ⅲ则以TP53突变为主。并且从代谢亚型Ⅰ到代谢亚型Ⅲ，肿瘤基因组的不稳定性逐渐增大，基因组的甲基化水平也逐渐提高。同时，3种代谢亚型在细胞特征和激活通路上也各自具有自己的特点。　　在总结代谢基因、代谢通路和代谢分型研究的结果之后，我们进一步探究了肝癌代谢的整体特点，并发现相对于正常肝组织，肝癌代谢失调的水平与肝癌的复发和总体预后密切相关。代谢失调水平越严重的患者出现复发的风险越大，总体死亡率也越高。　　综上所述，本研究系统地从代谢基因、代谢通路、代谢亚型和代谢整体特征4个水平上分析并验证了代谢失调与肝癌患者的预后密切相关，在不同水平上分别找到了作为肝癌独立预后因素的代谢分子病理特征和代谢分子分型，并最终确定肝癌的整体代谢失调水平是肝癌复发和总体预后的独立危险因素，能够衡量肝癌患者的预后风险。经过对肝癌代谢全面、系统的探究，本研究获得了肝癌预后相关的代谢分子病理特征和分子分型，首次向大家展示了肝癌代谢失调的立体视图，有助于深入阐明代谢失调在肝癌发生、发展和侵袭转移过程中的作用，为临床诊断、分期、个体化治疗和预后预测提供支持。