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研究目的:肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,由于早期肾癌常常无明显临床症状,目前也尚无可供筛查早期肾癌的可靠生物学标志物,许多患者在被确诊时已发生远处转移。近年来免疫治疗逐渐成为进展期肾癌治疗领域的研究热点。S1PRs受体调节剂则是免疫领域治疗领域的热点药物,已被证明对多种恶性肿瘤具有治疗效果。本研究拟通过建立人肾癌的小鼠皮下移植瘤模型,探究S1PRs受体调节剂芬戈莫德(Fingolimod,FTY720)对肾癌的治疗效果,并探索其作用机制。研究方法:用小鼠肾癌细胞系Renca建立肾癌的小鼠皮下移植瘤模型,实验分为空白对照组、环磷酰胺(100mg/kg)剂量组、FTY720低剂量治疗组(5mg/kg)和FTY720高剂量治疗组(10mg/kg)。接种次日给药,对照组给予生理盐水。给药3周后脱颈法处死小鼠,剥离肿瘤称重,以评估FTY720对肾癌的治疗效果。蛋白质印记法检测各组肿瘤组织中 Caspase-3、PARP、Bcl-2、Bcl-XL、Bok、Akt、p-Akt(473)、p-Akt(308)、细胞色素C、Fas、Fasl、HIF-α等相关信号通路蛋白的表达,并用灰度分析法评估各组表达水平的差异。结果:成功建立Renca肾癌小鼠皮下移植瘤模型,共接种32只小鼠,成瘤率100%,存活率100%。给药3周后,FTY720(10mg/kg)组的小鼠肿瘤重量显著小于空白对照组,肿瘤抑制率为22.1%(p<0.05)。Western blot结果显示FTY720(10mg/kg)相对空白对照组,可显著促进Caspase-3前体的剪切。灰度分析显示,FTY720(10mg/kg)组的Caspase-3前体的两个亚基(相对分子量分别为19kD和17kD)的相对表达量分别提高了 101%和121%(p<0.05)。FTY720(10mg/kg)亦可降低Akt的磷酸化水平,灰度分析显示p-Akt(S473)的相对表达量较空白对照组降低了 23%(p<0.05)。FTY720(10mg/kg)组Fas的相对表达量较空白对照组提高了 25%(P<0.05)。其余相关通路蛋白均未见明显浓度差异。结论:高剂量FTY720(10mg/kg)能够通过诱导肾癌细胞凋亡,显著抑制小鼠肾癌的恶性增殖。其主要的作用机制可能与激活死亡受体通路介导的细胞凋亡相关。此外,高剂量FTY720还可以抑制PI3K/Akt信号通路激活,达到抑癌效果。