Ⅰ型干扰素(IFN-α/β)是具有抗病毒，抗增殖和抗肿瘤活性的细胞因子，通过激活Janus激酶/信号传导及转录激活子（JAK/STAT）信号通路对先天和适应性免疫应答发挥的免疫调节作用。虽然干扰素激活JAK/STAT通路的分子机制已有广泛研究，但是关于信号过程中的许多细节仍不清楚。IFNs作为一个蛋白质药物具有一定的局限性和副作用，并且在慢性病毒感染期间引起免疫抑制，因此发现小分子调节Ⅰ型IFNs诱导的JAK/STAT信号通路将帮助理解该信号过程和开发出能减少干扰素副作用的新药物。本研究旨在着发现调节JAK/STAT途径的活性化合物及其作用机制。　　(1)6-羟基-3-O-甲基山奈酚6-O-吡喃葡萄糖苷在肝细胞癌细胞中通过抑制SOCS3促进Ⅰ型IFNs介导的JAK/STAT信号传导，增强Ⅰ型IFNs的抗增殖作用。　　Ⅰ型IFNs已经广泛用于治疗许多病毒性和肿瘤等疾病，但是高剂量和长期治疗而且缺乏足够高的疗效限制了其临床应用。采用基于ISRE荧光素酶质粒转染的HepG2细胞，从1431天然和合成化合物的化合物文库中筛选能促进Ⅰ型IFNs激活JAK/STAT信号通路以增强Ⅰ型IFN的功效并减少其副作用的小分子药物。其中6-羟基-3-O-甲基山奈酚6-O-吡喃葡萄糖苷(K6G)被鉴定为Ⅰ型IFNs诱导的JAK/STAT信号通路的激活剂（EC50=3.33±0.04μM）。进一步研究发现K6G增强了JAK1，Tyk2，STAT1和STAT2的磷酸化，降低了STAT3的磷酸化。K6G抑制了JAK/STAT通路的关键负调控子SOCS3（细胞因子信号传导抑制因子3）的表达。此外，K6G还增强了IFN-α在肝癌细胞中的抗增殖作用。本研究表明化合物K6G通过抑制SOCS3的表达，增强JAK/STAT信号通路的激活，促进Ⅰ型IFNs的抗增殖作用。　　(2)化学小分子通过增强β-TrCP E3连接酶的表达，抑制Ⅰ型IFNs诱导的JAK/STAT信号通路。　　Ⅰ型IFNs过表达被发现在一些急性病毒感染中引起免疫抑制反应，因此发现新的IFN-α/β信号抑制剂并阐述其作用机制对于开发新的治疗慢性病毒感染和肿瘤免疫调节药物具有重要的作用。采用ISRE荧光素酶质粒转染的人肝癌HepG2细胞，筛选出化合物7（2-（4-（2-（甲基（苯基（对甲苯基）甲基氨基）乙氧基）苄基）为Ⅰ型IFNs诱导的JAK/STAT信号通路的抑制剂（IC50=0.85±0.12μM）。作用机制研究表明化合物7抑制STAT1和STAT3的活化，但是激活JAK1与Tyk2。化合物7也抑制了SOCS3的表达，但是对SOCS1的表达没有影响。进一步的研究发现化合物7增加了JAK/STAT通路的关键负调节因子—β-TrCP（β-转导素重复的蛋白）E3泛素连接酶的表达，降低了β-TrCP的关键底物β-catenin的表达。在SK-HEP-1细胞中，化合物7促进了上皮细胞标记物E-钙粘素的表达，表明化合物7通过抑制间质细胞转化以抑制细胞转移。同时发现，化合物7显著增强了IFN-α在肝细胞癌细胞中的抗增殖作用。本研究表明化合物7通过增加β-TrCP的表达，抑制了JAK/STAT信号传导通路，同时促进Ⅰ型IFNs的抗增殖和抗肿瘤转移的作用。进一步揭示化合物7的机制将有助于找出Wnt/β-catenin信号与JAK/STAT信号传导交互作用的新机制，为治疗感染性和癌性疾病提供新的治疗手段。