现代人类生存的环境是一个化学物质纷繁的大千世界。在一定条件下,许多外源化学物质都能通过呼吸道、胃肠道或皮肤进入体内并损害机体,成为毒物。这其中又有数以千计的化学物质可以通过母体胎盘屏障,导致胚胎毒性和致畸性。二十世纪六十年代发生的“反应停事件”使人们更加深刻地认识到发育毒性评价的重要性,此后,美国食品药品监督管理局率先于1966年提出了人体用药物安全性评价的生殖发育毒性试验指南,随后世界各国均以此指南为基础制定了有关农药、化学物质、药物和食品等的生殖发育毒性试验指南。由于各国的试验指南各不相同,限制了药品在各国间的开发利用,为此欧洲、美国和日本三方共同发起人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)。到目前为止,已召开过六届大会,达成多项共识。 胚胎发育毒性和致畸性评价主要是在怀孕动物器官发生期内给予受试物,评价受试物对母体、胚胎-胎仔的毒性和致畸性。该试验周期长,费用高,由于剖检取出的胎仔均计入试验动物总数中,因此与一般毒性试验相比,试验使用的动物数量非常大。随着官方和民众对于减少试验动物使用的呼声日益高涨,进行胚胎发育毒性体外替代试验势在必行。 本研究参照ICH的技术要求对四种候选新药进行了规范化的生殖和发育毒性评价,建立了体外胚胎毒性筛检方法,并对七种已知胚胎毒性物质和二种候选新药的体外胚胎毒性进行了评价。第一部分新药生殖发育毒性评价 为适应新形势的要求,并早日实现与国际接轨,我们参照ICH的技术要求,进行了候选新药佛波双酯注射液、槐果碱注射液、三七素和河鲀Ⅰ型胶原蛋白提取物的生殖和发育毒性研究,并按照GLP要求,对各项检测指标制定了标准化和规范化的操作规