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糖尿病是继心脑血管疾病及癌症之后严重威胁到人类生命健康的第三大疾病。II型糖尿病又是该类疾病中最主要的类型,占糖尿病患者的90%以上。但是到目前为止,已上市的Ⅱ型糖尿病治疗药物副作用大,且易造成低血糖,因此开展Ⅱ型糖尿病药物的新药研究具有非常重要的意义。本篇论文采用了计算机辅助药物设计的方法,针对糖尿病的相关靶标ERRα和GPR40进行了抗Ⅱ型糖尿病的药物设计研究。 论文的第一章主要介绍计算机辅助药物设计中的一些常用方法和策略。 论文的第二章,我们通过分子对接,将从文献中搜集来的4个ERRα激动剂通过分子对接构建得到复合物,再使用分子动力学方法进行模拟。基于模拟轨迹的分析,我们研究了小分子激动剂与靶标蛋白ERRα之间的相互作用模式,探究了激动剂的激活机制。同时,在构建分子动力学模拟体系时还考虑了核受体家族中一类重要的因子——共激活因子的影响,研究了共激活因子与ERRα的具体相互作用机制。弄清ERRα的激动机制有助于我们下一步进行虚拟筛选并帮助我们挑选出合适的化合物。 继第二章探究激动剂的作用机制之后,论文第三章我们介绍了综合利用分子对接、分子动力学的方法探究ERRα的激动构象,以及通过组合虚拟筛选的方法发现结构新颖的ERRα激动剂。首先,构建激动剂蛋白质复合物,再进行60ns分子动力学模拟,接着计算后10ns轨迹结合自由能,选择能量最低的构象作为代表构象用于虚拟筛选。分别利用基于配体和基于受体两种方法对Enamine数据库进行组合虚拟筛选,经过筛选后共选择出75个化合物进行生物活性测试。本项研究工作有助于我们发现新颖的靶向ERRα的激动剂分子。 论文的第四章我们利用分子动力学研究了另一个糖尿病靶标即GPR40与配体的作用机制。主要关注该靶标的别构位点,从文献中收集了一个激动剂和一个拮抗剂。激动剂分子与GPR40已有复合物晶体结构,拮抗剂分子通过分子对接得到与GPR40的复合物。随后对两个复合物和一个空载蛋白共3个体系各进行100ns动力学模拟,最后通过分析模拟轨迹研究激动剂和拮抗剂在别构位点的作用机制。本章工作有助于进一步了解这个潜在的靶标,为后续糖尿病新药设计提供参考。 论文的第五章是对上述全部工作内容的全文总结。