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背景缺血性卒中药物治疗依旧主要依赖组织型纤溶酶原激活剂的静脉溶栓。近年的研究表明,格列本脲可阻断Sur1-Trpm4通道,一种在脑缺血损伤后被诱导上调的单价阳离子通道,减轻急性脑缺血后的神经损伤。然而与其他常用口服降糖药相比,口服格列本脲存在更高的低血糖和严重低血糖风险。并且,使用格列本脲的糖尿病病人的全因死亡率和心血管相关死亡率更高。目的探究格列美脲,一种最新型的第二代磺脲类药物在急性脑缺血后的神经保护作用及机制,并且与格列本脲在急性脑缺血后的神经保护作用做比较。方法实验使用短暂性大脑中动脉线栓阻塞法(tMCAO),诱导野生型和Trpm4基因敲除型的C57BL/6J小鼠发生缺血性卒中,使用激光多普勒血流检测仪和血糖监测仪监测脑血流和血糖变化。(1)野生型小鼠在术后被随机腹腔注射格列本脲(初始剂量10μg/kg,每8小时追加1.2μg),三种剂量的格列美脲(10μg/kg,100μg/kg和1mg/kg)或溶媒对照液。评估缺血24小时的神经损伤,包括神经功能、脑梗死体积、脑组织水肿程度、血脑屏障的完整性及炎症反应程度。(2)探究缺血24小时后Sur1和Trpm4的表达。(3)将tMCAO诱导的Trpm4基因敲除型小鼠随机分为两组,腹腔注射溶媒液或格列美脲(第一部分疗效最佳的格列美脲浓度)。评估缺血24小时的神经损伤,包括神经功能、脑梗死体积、脑组织水肿和血脑屏障完整性。结果(1)tMCAO诱导的野生型小鼠中10μg/kg和100μg/kg的格列美脲与格列本脲均可明显降低缺血24小时的Longa评分,提高攀爬测试评分、缩小脑梗死体积、减轻脑组织水肿程度,减少伊文思蓝染料渗出量,减少IgG泄露量,恢复上皮细胞间紧密连接蛋白表达量以及下调炎症相关的细胞因子表达量。(2)缺血24小时,缺血脑组织的Sur1-Trpm4通道表达上调。Sur1蛋白在神经血管单元细胞膜上表达升高,包括神经元,小胶质细胞,血管上皮细胞。(3)与tMCAO处理的野生型小鼠相比,tMCAO处理的Trpm4基因敲除型小鼠的神经损伤更小,包括Longa评分更低、攀爬测试评分更高、脑梗死体积更小、脑组织水肿程度更轻,血脑屏障完整性更高。与预期相符的是,与tMCAO处理的Trpm4基因敲除型小鼠溶媒对照组相比,格列美脲未提供额外的神经保护作用。结论格列美脲可减轻急性缺血性卒中小鼠的神经功能缺损,且作用与格列本脲相当。其机制可能与阻滞Sur1-Trpm4通道有关。