【摘 要】
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革兰氏阴性菌的耐药问题严重威胁人类的健康。多粘菌素是针对耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线,但其可破坏人体正常细胞,造成较严重的肾毒性和神经毒性等问题,限制了其临床应用范围及疗效。如何降低多粘菌素的体内毒性是亟需解决的问题。本项目利用细菌感染部位活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平显著增加的特征,设计开发了ROS响应的多粘菌素前药,使其在正常组织环境中呈低毒性的状态,
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革兰氏阴性菌的耐药问题严重威胁人类的健康。多粘菌素是针对耐药性革兰氏阴性菌的最后一道防线,但其可破坏人体正常细胞,造成较严重的肾毒性和神经毒性等问题,限制了其临床应用范围及疗效。如何降低多粘菌素的体内毒性是亟需解决的问题。本项目利用细菌感染部位活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平显著增加的特征,设计开发了ROS响应的多粘菌素前药,使其在正常组织环境中呈低毒性的状态,而在感染微环境高ROS刺激下被激活,杀伤细菌,以在体内维持其抗菌疗效的同时,降低对正常组织细胞的毒性。并进一步对上述ROS响应性多粘菌素前药进行了系列糖修饰,在维持其ROS响应性抗菌活性以及正常组织细胞低毒性的同时,改善其水溶性。本论文的研究工作和主要结论分为以下两个部分:（1）由于多粘菌素的活性基团氨基是其导致肾小管上皮细胞渗透性增加的重要原因,因此我们通过氨基和2,2,2,4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷）-苄基硝基苯碳酸酯的键合屏蔽多粘菌素的氨基位点,得到一种具有ROS响应性的苯硼酸酯修饰的多粘菌素前药。通过质谱证明上述多粘菌素前药可在H2O2存在下转变为多粘菌素。通过最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）实验验证其在与1m M H2O2孵育后对大肠杆菌、铜绿假单胞菌等数种常见的革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性。（2）为改善苯硼酸酯修饰的ROS响应性多粘菌素前药的水溶性,我们进一步将苯硼酸酯转化苯硼酸,并使用含有顺式二羟基结构的糖对苯硼酸进行修饰,得到水溶性良好的ROS响应性多粘菌素前药。通过MIC实验证明糖修饰的多粘菌素前药在ROS响应后对大肠杆菌、铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性。最高耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD）实验证明该系列前药的MTD相较于多粘菌素提高了3-20倍,表明前药可降低对机体的毒性。血生化中的尿酸指标和肾脏H＆E病理切片证明糖修饰的多粘菌素前药可降低对肾脏的毒性。本课题成功设计并制备了一系列ROS响应的多粘菌素前药,实现了在不改变多粘菌素的抗菌性能的同时降低对机体毒性的目标。
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