细胞周期素依赖性蛋白激酶-5(CDK5)是一类特异性神经元的丝氨酸/苏氨酸激酶。越来越多的证据表明CDK5不仅在中枢神经系统扮演重要的角色并且通过神经基质的磷酸化作用对更高的大脑功能产生影响。此外，CDK5活性的过度表达会产生一些神经退行性疾病比如阿尔茨海默病。最新的研究也表明CDK5除了在中枢神经外还在其它地方扮演着重要的角色，比如β细胞分泌胰岛素的胰腺组织。CDK5和许多疾病之间的关系表明CDK5可以被用作药物的靶标。　　近年来，随着计算机处理能力的快速增加，生物大分子的计算模拟引起了越来越多的关注。通过分析电磁力场的动力学，模拟结果可以再现分子运动的微观过程，提供大分子构象变化的详细信息，揭示了在原予层面大分子之间的相互作用，并且可以定量预测微观系统处于停止和活动状态时的机械和热力学性质。在过去的数十年里，分子动力学模拟(MD)已经成为一个重要的方法。值得注意的是，准确地预测自由能的变化促进了对大分子的构效关系的理解，并提供了合理药物设计的基础。　　本文的主要贡献如下:　　(1) CDK5在中枢神经系统的早期发展中起着重要的角色。它并不涉及细胞周期过程，但是它显示参与细胞过程，如神经元分化，细胞粘附和轴突。最近，大量的证据表明，CDK5的过度表达涉及许多神经类疾病的病理学。我们通过分子对接、分子动力学和自由能计算研究了三种喹啉酮类药物与CDK5之间的相互作用。并且分析和讨论了药物与周围残基之间的氢键和疏水作用。模拟结果还表明这三种药物与CDK5之间具有两种结合模式，其中的有两种药物结合模式很相似，但残基分解分析表明残基Ile10对于区分它们之间不同的生物活性起到关键的作用。然而另一种药物的结合模式与它们相比却有些不同，其中它与残基Asn144之间的静电作用在结合过程中起到了关键的作用。本文的工作对于以后设计新型的有较高选择性的CDK5抑制剂具有一定的指导意义。　　(2)通过分子对接、分子动力学模拟和自由能分析获得了五种2-氨基噻唑类抑制剂与CDK5的结合位点的结构信息。CDK5肘印制剂复合物的结合自由能表明五种抑制剂与CDK5之间的结合是有利的并且与这五种药物的实验抑制常数大体是一致的。结果表明其与残基Cys83之间的氢键对于药物的结合是有利的。此外，范德华作用在结合自由能中起主要贡献。然而，极性溶剂化能对于结合是不利的。气相静电作用能对于结合是有利的，但却不能完全抵消极性溶剂化能的不利贡献，因此，净静电效应对于五种复合物的结合是不利的。更重要的是，残基Cys83和Ile10对于区分这五种抑制剂的生物活性是很重要的。目前的工作对于以后设计新型的CDK5抑制剂是很有帮助的。　　(3)糖原合成激酶-3(GSK-3)最初在调节糖原合成酶上识别和研究其功能。GSK-3β有许多底物在葡萄糖稳态、中枢神经系统功能和癌症、昼夜节律、细胞死亡，细胞生存中扮演着关键的角色。最近，GSK-3β已经在药理和结构研究方面受到了更多的关注。因此，许多不同的化合物已经被确定为GSK-3β的抑制剂。然而，它们当中的大多数被发现对于其它的激酶也具有亲和性。由于GSK-3β与CDKs是密切相关的。所以发现一些激酶的抑制剂可以同时作用于GSK-3β和CDKs并不奇怪。因此，药物的选择性问题对我们来说仍然是一个挑战。这里我们使用序列比对，分子对接，分子动力学，自由能计算和能量分解等方法研究吡咯并吡嗪类药物对于GSK-3β/CDK5的选择性。对接结果表明所有药物的结合模式是相似的，都位于CDK5或者GSK-3β的ATP结合区域。能量分析表明范德华作用(△Evdw)在整个能量贡献中起主导作用，表明范德华对于区分药物的结合亲和性是很重要的。极性溶剂能是药物选择性抑制GSK-3β而不是CDK5的关键原因之一。ANAL计算模块分析结果揭示了药物的吡嗪环和取代基也是药物选择性抑制GSK-3β的重要因素。本文工作为理性设计GSK-3β抑制剂提供了基础数据和理论指导。