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本论文综述了喜树碱及喜树碱衍生物的研究现状,研究了喜树碱及喜树碱衍生物C-9位区域选择性硝化反应。
喜树碱及喜树碱衍生物在临床试验上显示了广泛的抗癌活性,9-硝基喜树碱(9-NC),商品名为鲁比替康(rubitecan),是美国SuperGen公司开发的水不溶性半合成衍生物,试验证明它比母体化合物的抗癌活性更高。
文献报道制备9-硝基喜树碱时,都是将喜树碱用硝化试剂直接硝化,只是硝化试剂或反应条件不同。因电子及空间效应,硝化产物中以12-硝基喜树碱(12-NC)占大多数。
为提高喜树碱C-9位硝化产物与C-12位硝化产物的比率,通过在喜树碱分子中引入致活基团,增大喜树碱分子A、B环的电子云密度,调节A环各碳原子上的净电荷,增大C-9位上的净负电荷,使硝化反应更多地在C-9位上进行。
对喜树碱分子、10-羟基喜树碱分子和7-乙基喜树碱分子进行了量子化学计算,得到了各原子上的净电荷。实验中,先分别在喜树碱分子C-10位和C-7位引入-OH和-CH2CH3,然后对他们进行硝化。在所得的产物中,C-9位硝化产物与C-12位硝化产物的比率得到大大的提高。
在分离纯化中间产物的过程中,探索了新的纯化方法,选择了新的洗脱剂,使分离纯化时间缩短,毒性降低,对环境的污染减小。
1.对喜树碱分子进行了量子化学计算,得到C-9位上的净电荷是-0.1975,C-12位上的净电荷是-0.1900,而实验得出9-硝基喜树碱和12-硝基喜树碱的收率分别为19.8%和36.9%。在对此结果分析时认为,在酸性体系中,C-12位硝基上的O-与B环N上的H+间的场效应是使12-硝基喜树碱更稳定的主要因素。
2.在分离9-硝基喜树碱和12-硝基喜树碱时,将洗脱剂由文献中的CHCl3和CHCl3-CH3OH(97∶3)改为CHCl3-CH3COCH3(7∶3),缩短了分离时间,降低了毒性。
3.制备了10-羟基喜树碱并探索了用结晶法分离纯化10-羟基喜树碱,选择了以冰CH3COOH作纯化试剂,将10-羟基喜树碱的含量由粗品中的50%提高到纯化后的80%以上。
4.对10-羟基喜树碱分子进行了量子化学计算,得到C-9位上的净电荷是-0.3075,C-12位上的净电荷是-0.1754,实验得出9-硝基-10-羟基喜树碱的收率为41%,产物中没有发现12-硝基-10-羟基喜树碱。在对此结果分析时认为,C-9位上的净负电荷比C-12位上的净负电荷大;C-9位硝基上的0-与C-10位-OH上的H之间形成了氢键,且成六员环的结构,是稳定9-硝基-10-羟基喜树碱的两个主要因素。
5.制备了7-乙基喜树碱,在纯化7-乙基喜树碱时,将洗脱剂由文献中的CHCl3改为CHCl3-CH3COCH3(8∶1),缩短了分离时间,减小了毒性。
6.对7-乙基喜树碱分子进行了量子化学计算,得到C-9位上的净电荷是-0.2062,C-12位上的净电荷是-0.1914。首次对7-乙基喜树碱进行了硝化,实验得出7-乙基-9-硝基喜树碱和7-乙基-12-硝基喜树碱的收率分别为40%和9%。在对此结果分析时认为,C-9位上的净负电荷比C-12位上的净负电荷大;C-9位硝基上的O-与C-7位CH3CH2-上的H之间的场效应,是使7-乙基-9-硝基喜树碱更稳定的两个主要因素。