利用核磁共振方法研究蛋白质与小肽相互作用时的毫秒动力学行为

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核磁共振弛豫是指自旋核发生核磁共振偏离平衡态后向平衡态恢复的过程。对生物大分子的核磁共振弛豫现象进行研究,是了解分子运动特性的最有效手段之一。由于弛豫和运动的相关性,自从核磁共振弛豫研究开始之初,人们就开始通过测量分析弛豫的参数来得到分子运动的相关信息。随着核磁共振实验技术的长足进步,人们可以运用多种手段研究蛋白质分子在不同时间尺度上的动力学情况。现在核磁共振技术已经可以研究从皮秒到秒以上的时间尺度,并在一定时间尺度上都有相应优化的实验方法来提高数据的精度和可靠性。本论文就是利用核磁共振方法研究AF—6 PDZ结构域在与Bcr小肽相互作用过程中动力学行为的变化,并讨论了这种变化与蛋白质生物功能密切相关的变构效应之间的关系。论文主要分为下面三个部分第一章绪论,主要介绍核磁共振研究生物大分子皮秒纳秒量级动力学的基本原理和常用的实验方法。第二章主要介绍核磁共振研究生物大分子毫秒微秒量级动力学的基本原理,目前常用的实验方法和目前在研究各种生物学过程中的主要应用。第三章介绍了我们利用核磁共振方法研究AF-6 PDZ结构域在与Bcr小肽相互作用过程中动力学行为的工作。PDZ结构域是一类小的用于蛋白质与蛋白质相互作用的分子。它能用不同的表面结合多种分子。这种结构域可以通过变构效应把信号从配基结合的位点传递到结构上比较远的位点。最近的研究揭示了皮秒到纳秒的动力学在蛋白质内部的长程信号传递时起了重要的作用。对AF—6PDZ结构域在自由态和复合物状态的结构比较显示,在结合配基时,与小肽结合的沟相距较远的“distal surface 2”部位发生了结构的重排。我们对三种不同状态下的PDZ结构域进行了弛豫扩散实验(自由态,低饱和态和复合物状态),来研究PDZ结构域在与Bcr小肽相互作用的过程。发现除了两态之间的平衡移动外,还有其它的动力学行为的变化存在,而且这种变化同在其它PDZ结构域中发现的热力学和动力学的偶联是有对应关系的。另外,当AF—6 PDZ处于复合物状态时,在“distal surface 1”上发现了同皮秒纳秒动力学在PDZ2中同样的毫秒量级的动力学行为。这些结果说明蛋白质内部的毫秒动力学网络同样提供了变构信号在蛋白质内部传递的途径。有趣的是,在AF—6 PDZ结构域的两个“distal surface”上对于小肽结合做出了不同的反映,一个改变了毫秒级的运动,一个进行了结构的重排。这种不同的反应方式在信号通路中的作用和这个协同结合过程的下一步还需要进一步的研究。
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