聚氟携氧载药系统增强抗肿瘤免疫应答的研究

来源 :中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所) | 被引量 : 0次 | 上传用户:gennie_g
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免疫治疗为恶性肿瘤的临床治疗提供一种新的有效策略,但其临床疗效与肿瘤组织的微环境密切相关。肿瘤组织呈广泛的乏氧状态,能够通过多种机制引起免疫抑制,诱导肿瘤细胞引发免疫耐受,影响抗肿瘤免疫应答。临床上,光动力疗法和放射动力治疗手段能够将肿瘤部位的氧气转变为活性氧,诱发肿瘤细胞免疫原性死亡(ICD),从而激活抗肿瘤免疫应答。但是肿瘤组织的乏氧微环境严重制约其产生活性氧的能力,肿瘤组织错综复杂的基质屏障直接限制光动力剂的瘤内渗透,严重影响诱发ICD的活性。鉴于肿瘤组织的乏氧微环境及其导致的免疫抑制微环境,如何增强肿瘤免疫应答已成为肿瘤免疫治疗的关键难题。基于此,本研究设计构建了两种两亲性聚氟载体材料,分别包载光动力剂Di D和免疫调节剂吉西他滨脂溶性前药或常山酮,构建具有携氧功能的聚氟载药系统和细胞膜包被聚氟载药系统,在改善肿瘤乏氧的同时提高光动力治疗或放射治疗诱发ICD的活性,增强抗肿瘤免疫应答,改善肿瘤治疗效果。首先,使用两亲性聚氟载体材料SMA-F11和两亲性聚合物聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG),包载光动力剂Di D和具有免疫调节功能的吉西他滨脂溶性前药GTO,构建聚氟携氧载药系统(PF11DG)。体外表征结果表明,在PBS(p H=7.4)缓冲液或者胎牛血清等体内模拟介质中具有良好的稳定性,与对照制剂PDG相比具有良好的体外携氧能力,停止供氧15 min后PF11DG处方中氧含量是PDG的2.17倍,在光照条件下可快速释放药物吉西他滨;在4T1肿瘤细胞中,PF11DG介导的治疗手段可诱发明显的细胞死亡、细胞凋亡和ICD,促进DC细胞熟化;体内结果表明,与PBS组相比,PF11DG介导的光动力治疗能显著引起淋巴结DC细胞熟化,并使肿瘤部位MDSC减少61.1%,同时增加免疫杀伤细胞的浸润,NK细胞比例增加至PBS组的2.8倍,CD8+T细胞增加至PBS组的5.9倍,并且与对照PDG介导的光动力治疗相比NK细胞比例提高至其1.2倍,CD8+T细胞提高至其2.2倍。在PAN02荷瘤小鼠模型中的结果证明,PF11DG介导的光动力治疗的肿瘤抑制率为93.4%,显著高于对照PDG。由于肿瘤组织致密的基质屏障,进一步选用两亲性聚氟载体材料C18F和PCL-PEG包载Di D和常山酮,用癌细胞膜包覆构建仿生聚氟携氧载药系统(M-FDH),用于提高瘤内渗透与放射动力治疗的研究。研究发现:M-FDH具有明显的核壳结构,平均粒径约50 nm,zeta电位为-6.8±0.9 m V,在PBS(p H=7.4)和胎牛血清中具有良好的稳定性,并能显著增加氧含量和在X-Ray辐照下产生活性氧的能力。细胞摄取结果表明,与未包膜制剂FDH相比,M-FDH在4T1细胞和原代CAF细胞中的摄取分别提高1.28和1.29倍。X-Ray辐照下,M-FDH在4T1细胞中具有明显的毒性,能产生大量的活性氧自由基,引发肿瘤细胞ICD行为,并能进一步诱导体外DC细胞熟化。4T1荷瘤模型结果表明,与对照FDH相比,M-FDH能够在肿瘤部位高效富集,并可扩散整个瘤体组织,促进中血管的外渗,并可提高对肿瘤组织中4T1-GFP细胞,CAF和TAM等细胞的可到达性;M-FDH可显著提高肿瘤部位的氧含量,降低乏氧诱导因子HIF-1α的表达,X-Ray辐照后,能够产生大量的活性氧;在结合辐照作用下,M-FDH能够显著降低肿瘤组织中CAF和TAM的细胞比例,清除肿瘤组织中细胞外基质Collagen I、Fibronectin和透明质酸HA的表达,并可促进肿瘤部位CRT外翻、HMGB1表达以及淋巴结DC细胞熟化;与PBS组相比,M-FDH介导的放射治疗使得瘤内MDSC降低60.54%,Treg降低49.1%,M2型巨噬细胞降低54.05%,CD8+T细胞比例增加2.84倍,其中IFN-γ+CD8+T细胞增加4.41倍,颗粒酶B阳性CD8+T细胞比例增加3.0倍,从而显著降低了肿瘤部位免疫抑制性细胞比例、增加了免疫杀伤性细胞的比例,激活了抗肿瘤免疫应答。进而,在4T1乳腺癌肿瘤模型中,M-FDH联合X-ray辐射肿瘤生长抑制率为83.7%,显著高于对照FDH组的62.1%;同时在PANC02胰腺癌皮下肿瘤模型中,M-FDH联合X-ray辐射可显著延迟肿瘤生长,与anti-PD-L1联合应用后可进一步抑制肿瘤生长,并显著延长荷瘤小鼠的生存期。本文针对肿瘤组织的乏氧及免疫抑制微环境,构建了两种聚氟携氧载药系统,分别结合光动力治疗和放射治疗增强肿瘤ICD,清除免疫抑制细胞、促进CD8+T细胞和NK细胞浸润,增强抗肿瘤免疫应答,显著改善了胰腺癌等治疗效果,为利用新型携氧载药系统增强抗肿瘤免疫应答的研究提供了创新性探索,并为改善肿瘤免疫治疗提供一种新策略。
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