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第一部分WISP3基因多态性与绝经后骨质疏松症的关联研究背景：骨质疏松症是多基因和环境因素共同作用的复杂疾病,遗传因素占60-90%。WISP3基因编码Wntl诱导信号通路蛋白3,调控软骨及骨发育,可能是骨质疏松症的易感基因之一。目的：探讨WISP3基因多态性与北京地区汉族人群绝经后骨质疏松症表型包括骨密度、脆性骨折及椎体骨折的关系。方法：本研究对象源自PK-VF研究,系采用多级分层抽样的方法从北京地区随机抽样1570名汉族绝经后妇女,以双能X线吸收仪检测腰椎、股骨颈和全髋骨密度,通过问卷调查确定脆性骨折表型,通过阅读胸腰椎X线片确定椎体骨折表型,使用TaqMan基因分型技术检测WISP3基因所有标签及功能区的8个单核苷酸多态性位点（SNP）,采用协方差分析、多元线性回归、二分类逻辑回归等统计学方法分析SNP位点基因型和单体型与骨质疏松表型的关系。结果：1、WISP3基因rs1230345位点的多态性与腰椎骨密度显著关联,其少见等位基因纯合子（TT）是另两种基因型（GG及GT）携带者骨量减少及骨质疏松患病风险的1.554倍（OR=1.554,95%可信区间1.116-2.165,P=0.009）,同时TT基因型携带者股骨颈骨密度低于GG及GT基因型携带者（P值分别为0.028,0.027）。2、WISP3基因rs4947163位点的多态性与椎体骨折关联,其少见等位基因纯合子比常见等位基因纯合子和杂合子的椎体骨折患病风险增加3.8倍（OR=4.833,95%可信区间1.002-22.85,P=0.047）。3、WISP3基因rs9400518位点的多态性与椎体骨折关联,其少见等位基因纯合子和杂合子比常见等位基因纯合子的椎体骨折患病风险增加57%（OR=1.567,95%可信区间1.008-2.435,P=0.046）。4、单体型b（AGCGTTA）与腰椎骨密度关联,携带2条单体型b的个体是携带1条或不携带单体型b个体骨量减少及骨质疏松患病风险的1.5倍（OR=1.503,95%可信区间1.048-2.157,P=0.027）。5、WISP3基因多态性及单体型与全髋骨密度无关。6、WISP3基因多态性及单体型与脆性骨折无关。结论：本研究结果提示WISP3是绝经后骨质疏松症的易感基因,其中WISP3基因rs1230345位点的多态性与腰椎骨密度显著关联,rs4947163位点和rs9400518位点的多态性与椎体骨折关联,该结论有待在其他人群和更大样本中进一步验证。第二部分迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病家系WISP3基因突变分析背景：Wntl诱导信号通路蛋白3（WISP3）是细胞外基质蛋白,调节骨软骨发育,其编码基因WISP3突变会引起迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病（SEDT-PA）,一种以短躯干型身材矮小及四肢关节退行性变为临床特征的常染色体隐性遗传病。目的：分析2个SEDT-PA家系4例患者的临床特征,并检测其致病基因WISP3的突变类型。方法：2个SEDT-PA家系4例患者纳入本研究。根据临床表现、骨骼影像学及实验室检查诊断先证者及患者为SEDT-PA；采用PCR及直接测序法进行WISP3基因突变检测。结果：分别在WISP3基因的第3、5和6外显子发现4个不同突变。其中c.342T>G/p.C114W和c.716722delAAATGAG/p.E239fs*16新发现的突变类型,c.1000T>C/p.S334P和c.866867insA/p.Q289fs*31是中国人已知的突变类型。4例患者WISP3基因分别是上述突变的复合杂和形式,患者父母均是携带相应突变的杂合子。结论：临床、基因诊断2个家系的SEDT-PA患者4例,发现WISP3基因新突变类型。