微乳超分子凝胶化及杂化增强超分子凝胶药物载体的构建和控制释放研究

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超分子凝胶是一种由低分子量的凝胶因子通过非共价相互作用自组装形成的软材料。非共价相互作用主要包括氢键、π-π堆积、金属配位、静电作用等。所形成的超分子凝胶具有纳米尺度的三维网络结构。由于非共价相互作用的原因,使得超分子凝胶具有结构热可逆性,以及对外界环境刺激的响应性。这种特性使其在药物载体、组织工程、生物传感等生物医药功能材料领域展示了极大的应用前景。然而,也正是由于非共价相互作用,以及体系内大量存在的溶剂,超分子凝胶的一个固有缺陷是力学强度低,这导致其在用作药物载体时易受到破坏,从而无法实现药物分子稳定的负载及缓释。因此,超分子凝胶的增强成为超分子材料研究中的一个重要课题。近年来,在超分子凝胶的增强研究中,引入聚合物、有机/无机纳米粒子以及超分子共组装等手段制备杂化超分子凝胶,不仅对超分子凝胶的力学强度有很大改善,同时赋予了超分子凝胶许多新的功能,极大拓展了超分子凝胶在药物载体、组织工程等方面的应用前景。然而杂化超分子凝胶是一个成分复杂的体系,考虑到凝胶因子的结构特性以及自组装的条件,通过直接混合的方法很难兼顾超分子凝胶的结构和功能性。通常需要对凝胶因子或添加物的结构进行合理设计和修饰,通过繁琐的步骤才能得到理想结果。此外,目前超分子凝胶在药物控制释放方面通常以环境pH和温度作为调控手段,其他调控手段,如生物大分子、电致释放、光控释放等尚不多见。本文基于超分子自组装原理和杂化概念,通过使微乳体系中的油相超分子凝胶化,使微乳由液相转变为固体凝胶态。该微乳超分子凝胶不仅具有较好的力学强度,同时利用微乳的亲水、疏水特性实现了双药物的负载和蛋白参与的调控释放。其次,利用超分子纳米纤维增强原理,制备了具有超分子结构的杂化增强导电聚合物水凝胶,研究了该凝胶的电致药物释放行为。另外,将聚合物网络结构与超分子网络结构相结合,所形成的杂化超分子凝胶可用于光控药物释放。本论文主要包括以下内容:1)以Tween 80为表面活性剂、1,2-丙二醇(PG)为助表面活性剂、十四酸异丙酯(IPM)为油相、PBS缓冲溶液为水相,制备了一种微乳。通过伪三元相图、偏光显微镜(POM)和染色法证实该微乳为双连续型微乳。利用凝胶因子苄基山梨醇衍生物(DBS)将所制得的微乳凝胶化,得到微乳超分子凝胶。落球法和差示扫描量热法( DSC)的测定结果表明,微乳超分子凝胶具有良好的热力学稳定性。通过POM照片表明微乳超分子凝胶具有典型的球晶特性,场发射扫描电镜(FE-SEM)照片显示微乳超分子凝胶为典型的三维网络结构。流变测试结果证实微乳超分子凝胶具有良好的力学性能,其储能模量达到105Pa。相比单纯超分子凝胶,其储能模量提高两个数量级。2)利用超分子凝胶中微乳的双连续相,将其用作负载亲水药物5-氨基水杨酸(5-ASA)、疏水药物姜黄素(Cur)的双药物载体。研究了双药物分子在自发扩散和蛋白调控下的释放行为。通过研究双药物的自发扩散释放行为,发现凝胶因子DBS的浓度、温度、pH等明显影响两种药物分子的释放行为,而离子强度对它们的释放行为影响较小。这可能是由于环境变化对DBS分子间相互作用产生影响所致。在牛血清白蛋白(BSA)调控下的释放研究表明,BSA对两种药物释放的调控作用具有pH依赖性。在pH 7.4的条件下,BSA对两种药物释放的调控都表现为抑制作用。在酸性条件下,BSA会明显提高两种药物的释放率。这种微乳超分子凝胶的构建为安全有效的控制亲、疏水双药物的释放提供了新的途径和应用前景。3)针对聚苯胺-聚苯乙烯磺酸(PANI-PSS)导电水凝胶的低强度,以上述DBS自组装形成的纳米超分子纤维增强PANI-PSS水凝胶,其抗压强度是增强前的1l倍。FE-SEM研究表明,原位形成的DBS纳米纤维与PANI-PSS大分子链相互缠绕,导致体系具有较高的力学强度。交流阻抗的结果表明,增强的PANI-PSS导电水凝胶的电导率为10-4 S/cm,与增强前的水凝胶在同一数量级。同时,增强前后的循环伏安谱图相似。采用罗丹明B (RhB)作为模型药物,以增强PANI-PSS导电水凝胶为药物载体,RhB的释放率随着施加电压的增加而明显增加。在交替施加电压的情况下,可实现RhB的脉冲释放效果。这种导电水凝胶的脉冲释放效果对于开发新型致动器、组织工程支架材料具有重要意义。4)由于谷胱甘肽-银(GSH-Ag)超分子水凝胶几乎没有强度,而且在紫外光照下极易发生解组装,以低分子量聚乙烯醇(PVA)增强GSH-Ag超分子水凝胶。仅0.8 wt%的PVA可将GSH-Ag超分子水凝胶的相转变温度从45℃提高到60℃。流变学研究表明,增强后的储能模量是增强前的5倍。FE-SEM研究表明,PVA大分子链与GSH-Ag的超分子纤维相互缠绕,导致体系具有较高的力学强度。FE-TEM和紫外光谱研究表明,GSH-Ag超分子水凝胶的Ag+经过UV光照原位形成了银纳米粒。将模型药物结晶紫(CV)负载在PVA增强GSH-Ag超分子水凝胶中,利用UV光照导致凝胶体系中的GSH-Ag逐步解组装,实现药物分子和纳米银的控制释放。此外,通过调节释放介质的pH、环境温度、载药量、GSH-Ag浓度等可以有效调节CV的光控释放行为。其释放液对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有良好的抑菌效果。这种通过UV光控超分子水凝胶的逐步解组装而实现药物和抑菌剂的持续释放,对于开发新型药物载体、医用抗菌材料具有重要意义。
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