论文部分内容阅读
背景与目的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是全球发病率及死亡率最高的肿瘤,每年死亡人数超过一百万。虽然新一代细胞毒药物的出现促进了NSCLC的内科治疗,比如晚期NSCLC患者使用含铂联合化疗,一年生存率提高近一倍；但是传统化疗方案患者受益的维持时间较短,总生存期仅延长2-4个月。由此可见,细胞毒药物化疗方案治疗效果已进入平台期。NSCLC治疗的当务之急是寻找新方法,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的分子靶向治疗就是新的亮点,代表药物包括吉非替尼和厄洛替尼。EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体,与配体结合构成二聚体结构,进而产生一系列的细胞内级联反应,诱导细胞增殖、抑制凋亡等。表皮生长因子受体酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)药物通过抑制酪氨酸的自身磷酸化,阻断EGFR信号传导而发挥抗肿瘤作用。但是,近年来研究发现对于未经选择的晚期NSCLC,二线治疗应用EGFR-TKI的有效率不足10%,如BR.21研究显示厄洛替尼的有效率为8.9%,INTEREST研究显示吉非替尼的有效率为9.7%。BR.19、SWOGS0023等研究显示,未经选择的NSCLC患者使用EGFR-TKI作为维持治疗或辅助治疗,疗效还不如安慰剂。EGFR-TKI在非吸烟、亚裔、女性、腺癌患者中表现出较好的反应率,IPASS试验中客观缓解率高达43%。虽然已明确EGFR突变是NSCLC患者使用EGFR-TKI的关键疗效预测指标,但是突变者的有效率也只是在70%-80%之间。而且,EGFR突变检测对肿瘤组织取材、设备、方法及质量控制等方面要求高,价格昂贵,目前临床大量推广仍较困难。更值得一提的是,EGFR基因突变在同一肿瘤组织内、原发灶及转移灶均可存在异质性,同一肿瘤组织内基因突变比例高者使用EGFR-TKI疗效更好,相同来源但不同部位发生的肿瘤药物疗效也可能存在不一致性,这些因素同样造成了EGFR-TKI疗效的差异,原发灶EGFR基因突变检测并非EGFR-TKI疗效判断的唯一指标。由于EGFR突变检测的各种局限性,临床寻找可能替代或者辅助EGFR突变检测的生物标志物具有非常重要的价值。因此,我们以服用EGFR-TKI的晚期NSCLC患者为研究对象,观察治疗前血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)水平与EGFR-TKI治疗反应的关系,并进行生存分析,探讨血清CEA水平是否可能成为新的EGFR-TKI疗效及预后的预测指标,为临床更好应用分子靶向药物提供指导。资料与方法收集88例(腺癌69例,非腺癌19例)经吉非替尼或厄洛替尼治疗、疗效可评价的晚期非小细胞肺癌患者。患者于服用EGFR-TKI前4周内抽取清晨空腹静脉血,且服药前均已接受至少1个周期含铂类方案联合化疗,采用电化学发光免疫法(ECLIA)检测血清CEA水平,以5.0ng/mL为正常值上限,按照RECIST标准进行疗效评价,分析血清CEA水平与EGFR-TKI药物治疗反应及预后之间的关系。实验数据采用SPSS17.0统计软件,等级资料采用非参数检验中的Mann-Whitney U检验；绘制Kaplan-Meier无疾病进展时间曲线及生存曲线,Log-rank法检验；应用COX比例风险模型进行多因素生存分析。以a=0.05作为检验水准。结果1.血清CEA<5ng/ml者的有效率(CR+PR)为18.2%(6/33),稳定率(SD)为18.2%(6/33),进展率为63.6%(21/33);CEA≥5ng/mL者的有效率为30.9%(17/55),稳定率为43.6%(24/55),进展率为25.5%(14/55)。两组EGFR-TKI治疗的疗效差异有统计学意义(P=0.003)。血清CEA水平高的患者,服用TKI药物后疗效更好,而较低CEA值的患者效果较差。2.生存分析结果表明,血清CEA>5ng/mL组患者经EGFR-TKI治疗后有更长的无疾病进展时间及生存优势,差异有统计学意义(P=0.020,P=0.019)结论血清CEA水平可作为预测晚期非小细胞肺癌患者服用EGFR-TKI药物的疗效及预后指标。