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研究背景：2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)严重威胁着人类健康,然而T2DM的发病机制尚未明确。研究表明,以NALP3炎症体为中心的慢性炎症反应参与2型糖尿病的发生。NALP3炎症体是核苷酸结构域样受体(NALPs)家族成员,是新近发现的活化caspase-1、调控IL-1β成熟和分泌的分子平台；IL-1β是目前已知促炎活性的细胞因子之一,文献提示其能够促进胰岛素抵抗的发展。目前以干预代谢性炎症通路、降低炎症因子水平为目标的抗炎治疗在T2DM的降糖治疗仍处于起步阶段。本实验组的早期观察研究发现,西格列汀可能对NALP3炎症体具有一定抑制作用。本研究旨在本实验组已有的研究基础上进一步探讨西格列汀对3T3-L1前脂肪细胞内NALP3炎症体的抑制作用,寻找西格列汀可能存在的药理新机制,为抗炎治疗在T2DM的降糖治疗提供理论依据。方法：将3T3-L1细胞进行常规培养,设定分组为空白对照组、西格列汀药物处理组,分别设定浓度梯度及时间梯度。待细胞密度>90%后48h进行诱导分化,同时按分组设定予以各组药物作用。用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定细胞培养基上清IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α的浓度。用western blot方法测定细胞中NALP3复合体各组分蛋白的表达情况。用real-time PCR测定细胞中NALP3复合体各组分NALP3. ASC. caspase-1 RNA表达情况。用Western Blot方法测定细胞中NF-κB及IκBα蛋白表达水平情况。此外将3T3-L1细胞进行常规培养,设定分组为空白对照组、lOnM西格列汀药物处理组,10nM西格列汀+10nM Exendin 9-39药物处理组,lOnM西格列汀+50nM Exendin 9-39药物处理组。待细胞密度>90%后48h进行诱导分化,同时按分组设定予以各组药物作用。用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)测定细胞培养基上清IL-lβ、IL-18、IL-6、TNF-α的浓度。结果：1.5-100nmol/L西格列汀能明显抑制3T3-L1细胞诱导分化期IL-1β、TNF-α、IL-18、IL-6分泌,呈剂量依赖关系。2. 110nmol/L西格列汀能明显抑制3T3-L1细胞诱导分化期IL-1β、TNF-α、 IL-18、IL-6分泌,呈时间依赖关系。3.5-100nmol/L西格列汀处理3T3-L1细胞诱导分化期一定时间后,细胞内NALP3炎症体ASC、Caspasel组分表达减少, pro-caspasel组分表达增加。4. 10nmol/L西格列汀处理3T3-L1细胞诱导分化期不同的时间均观察到细胞内NALP3炎症体ASC、Caspasel组分表达减少,pro-caspasel组分增加。5.5-100nmol/L西格列汀处理3T3-L1细胞诱导分化期一定时间后,细胞内NALP3炎症体ASC、Caspasel、NLRP3组分mRNA表达减少。6.50nM Exendin9-39能拮抗10nM西格列汀对3T3-L1细胞诱导分化期IL-1βTNF-α、IL-6、IL-18炎症因子的抑制效应；10nM Exendin9-39能部分拮抗lOnM西格列汀对3T3-L1细胞诱导分化期炎症因子的抑制效应。7. 10nmol/L西格列汀处理3T3-L1细胞诱导分化期2天后观察到细胞内NF-κB组分p65表达减少,IκBα蛋白表达增加。结论：西格列汀能够抑制3T3-L1细胞诱导分化期细胞炎症因子的表达,且呈现剂量依赖关系和时间依赖关系；同时西格列汀能够抑制3T3-L1细胞诱导分化期NALP3炎症体蛋白的表达,NALP3炎症体各组分mRNA合成减少。我们的实验提示西格列汀可能依赖GLP-1通路,通过抑制细胞内NF-κB通路抑制NALP3炎症体,从而抑制炎性介质IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α的分泌,这可能是西格列汀降糖作用的药理机制之一。