乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)是一种小型包膜病毒。慢性乙肝病毒感染是造成慢性肝病的重要原因之一,有极大机率发展成为肝炎、肝硬化甚至肝癌,在全球范围内大约有2.5亿人慢性感染HBV。与很多病原体一样,HBV利用多种策略能够逃逸宿主的免疫监视,或干扰免疫信号途径,诱导免疫抑制。然而HBV逃避宿主免疫应答的分子机制目前尚不完全清楚。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)信号通路在调节T细胞稳态中发挥重要作用。PD-1是一种免疫检查点受体,在活化的T细胞中表达水平提高,可诱导T细胞免疫耐受。肿瘤细胞多高表达PD-L1,从而使其逃避宿主免疫监视。近年来,抗PD-1/PD-L1疗法在肿瘤免疫治疗中占据重要地位,同时也有许多研究集中在HBV感染肝细胞表达的检查点分子上。通过阻断CHB患者外周血单核细胞PD-1,使得HBV特异性T细胞的抗病毒功能显著增强。尽管通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用,增强HBV特异性T细胞抗病毒功能的研究已取得一些进展,但HBV诱导肝细胞PD-L1表达的确切分子机制知之甚少。本研究通过比较HepG2和HepG2.2.15两种细胞系,以及转染pHBV1.3或对照质粒,我们发现HBV可明显降低肝细胞PTEN的表达水平,而β-catenin和PD-L1的表达水平显著上升。通过小鼠尾静脉高压注射pHBV1.3质粒以制备急性HBV小鼠模型,我们发现HBV感染后,肝组织PTEN的表达水平与体内HBV复制水平呈明显负相关关系,而β-catenin和PD-L1的表达水平与HBV复制水平呈明显正相关关系。在体外细胞共培养实验中,过表达PTEN可下调肝细胞β-catenin/c-Myc和PD-L1的表达,进而增强T细胞PD-1的表达,同时IL-2分泌减少,T细胞的凋亡率升高。然而,转染靶向β-catenin的siRNA后,β-catenin的表达量降低,抑制HBV诱导的PD-L1上调,导致T细胞表面PD-1的表达降低,IL-2的分泌量增多。荧光素酶报告实验显示,c-Myc可增强PD-L1基因的转录活性。此外,本研究通过过表达HBV相关病毒蛋白或基因沉默技术,证实HBV通过X蛋白(HBx)和聚合酶(HBp)调控PTEN/β-catenin/c-Myc信号介导的PDL1表达。更重要的是,在HBV小鼠模型中,我们发现,肝细胞过表达PTEN后能明显抑制β-catenin/PD-L1信号,并降低小鼠肝脏中HBsAg、HBeAg和HBcAg的表达,促进乙肝病毒的清除。本研究结合HBV小鼠模型和体外细胞共培养实验,阐明了HBV通过HBx和HBp调控了肝细胞PTEN/β-catenin/c-Myc信号通路,抑制T细胞的免疫应答,从而介导HBV的免疫逃逸,为临床上阻断HBV免疫逃逸提供了新的潜在靶标。