【摘 要】
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骨质疏松是一种在中老年群体中常见的骨骼疾病,患者体内骨质形成与骨质吸收的稳态被打破,骨质吸收快于骨质形成,导致骨量减少、骨骼疼痛、骨折风险加剧。骨质疏松很大程度上与衰老有关,在中国50岁以上中老年人群体中,约20%的人患有骨质疏松;40岁以上人群和60岁以上人群的比较说明:60岁以上老年人中骨质疏松症的发病率明显增高。骨质疏松患者成骨能力明显下降,骨髓常伴有严重的脂肪化,这些表型的出现都与骨髓间充
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骨质疏松是一种在中老年群体中常见的骨骼疾病,患者体内骨质形成与骨质吸收的稳态被打破,骨质吸收快于骨质形成,导致骨量减少、骨骼疼痛、骨折风险加剧。骨质疏松很大程度上与衰老有关,在中国50岁以上中老年人群体中,约20%的人患有骨质疏松;40岁以上人群和60岁以上人群的比较说明:60岁以上老年人中骨质疏松症的发病率明显增高。骨质疏松患者成骨能力明显下降,骨髓常伴有严重的脂肪化,这些表型的出现都与骨髓间充质干细胞的衰老息息相关。骨髓间充质干细胞能够分化成包括成骨细胞、脂肪细胞等在内的骨组织细胞,在骨髓间充质干细胞衰老的过程中,它的分化能力发生改变、更倾向于分化成脂肪细胞而非成骨细胞,自我更新能力逐渐下降,细胞进入静息状态。然而这些衰老现象背后的具体调控机制仍然未得到阐明。在本课题中,我们研究了转录因子Foxp1在骨髓间充质干细胞分化和衰老过程中的功能。我们发现,随着年龄的增长,Foxp1在骨髓间充质干细胞中表达量逐渐降低;与之相反的是,干细胞衰老标志物p16Ink4a表达量逐渐上调。本课题利用Prx1-Cre在骨髓间充质干细胞和前体细胞中敲除了Foxp1,我们发现Prx1-Cre;Foxp1fl/fl小鼠在年轻时就表现出明显的老年性骨质疏松表型——骨量下降、骨髓内脂肪细胞增多,且随着年龄增长表型愈发严重。Prx1-Cre;Foxp1fl/fl敲除鼠的骨髓间充质干细胞增殖速度减慢,自我更新能力下降,更青睐于向脂肪细胞分化而非向成骨细胞分化,出现一系列明显的早衰表型。本课题还使用了Nestin-Cre在Nestin+的骨髓间充质干细胞中敲除Foxp1,我们发现Nestin-Cre;Foxp1fl/fl小鼠骨量也明显下降,骨髓内脂肪细胞增多,骨髓间充质干细胞成脂肪分化增强而成骨分化能力减弱。在原代骨髓间充质干细胞和C3H10T1/2间充质细胞系中过表达Foxp1会抑制它向脂肪细胞分化,促进它向成骨细胞分化。在分子机制层面,我们发现Foxp1能够直接与PPARγ启动子结合,阻遏PPARγ的转录,也能通过与C/EBPβ/δ结合,抑制它们对PPARγ的转录激活作用,从而抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化;Foxp1能够阻遏RBPjk对下游基因的转录激活作用,从而抑制了Notch信号通路活性,促进间充质干细胞向成骨细胞分化。我们还发现,Foxp1可以结合在p16Ink4a的启动子上,直接抑制p16Ink4a的转录。Prx1-Cre;Foxp1fl/fl;p16-/-双敲小鼠可以在一定程度上弥补Prx1-Cre;Foxp1fl/fl小鼠骨量下降的表型。这些实验证明Foxp1在一定程度上通过调控p16Ink4a表达调控了MSC衰老。我们在老年人的骨髓间充质干细胞中过表达FOXP1可以提升它们的增殖能力,也能够提高它们的成骨分化能力,抑制它们成脂肪分化能力。综上所述,我们发现Foxp1以一种年龄和剂量依赖的方式调控了骨髓间充质干细胞的分化和衰老。随着年龄增长,Foxp1表达量逐渐降低,一方面通过调控PPARγ和Notch信号通路的活性,使骨髓间充质干细胞更倾向于向脂肪细胞分化,另一方面通过上调p16Ink4a的表达使骨髓间充质干细胞进入静息状态。这些发现加深了对骨髓间充质干细胞命运决定和衰老调控的认识,同时也为骨质疏松症等骨骼衰老性疾病的治疗提供了崭新思路。
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