论文部分内容阅读
目的:本文观察胰激肽原酶及缬沙坦干预对自发性高血压大鼠肾脏结构与功能的影响,探讨激肽释放酶-激肽系统及肾素-血管紧张素系统在高血压及肾脏保护方面的作用。方法:24只36周龄SPF级雄性自发性高血压大鼠(SHR)随机分成4组,每组各6只,分别为空白对照组(蒸馏水),缬沙坦治疗组(30mg/kg/d),胰激肽原酶治疗组(800U/kg/d),联合治疗组(胰激肽原酶800U/kg/d+缬沙坦30mg/kg/d),6只年龄匹配的雄性Wister-kyoto大鼠(WKY)为正常对照。各给药组均采用将药物混于少量的蒸馏水中灌胃治疗12周。实验前及给药后第3、6、9、12周,尾袖法测定尾动脉收缩压。分别测定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素1a(6-K-PGF1a)及尿微量白蛋白(mALB)、尿β2微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)浓度。逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法测定肾脏组织中组织型激肽释放酶mRNA的表达。肾脏组织光镜及电镜检查。结果:1、实验前SHR血压明显高于WKY(p<0.001),治疗后胰激肽原酶组、缬沙坦组及联合治疗组大鼠血压较SHR对照组明显下降,有显著性差异(P<0.01)。缬沙坦组及联合治疗组血压下降较胰激肽原酶组明显(P<0.05)。2、与正常WKY大鼠相比,实验前SHR大鼠尿mALB、β2-MG、NAG含量显著升高(P<0.05)。治疗12周后,胰激肽原酶组、缬沙坦组及联合治疗组mALB、NAG及联合治疗组β2-MG定量明显降低(P<0.01);其中,联合治疗组β2-MG及NAG含量下降较胰激肽原酶组更为明显(P<0.05)。3、实验前SHR各组与同龄WKY相比,血Scr、BUN水平无明显差异(P>0.05);实验终止时三个治疗组BUN显著低于SHR对照组(P<0.05);Scr在治疗组也有下降,但未达到统计学意义(P>0.05)。4、实验终止时SHR对照组NO, 6-K-PGF1a水平显著低于WKY(P<0.05)。三个治疗组NO水平较SHR对照组明显升高(P<0.05),其中联合治疗组升高较胰激肽原酶、缬沙坦组更为明显(P<0.01);治疗后胰激肽原酶、缬沙坦及联合治疗组6-K-PGF1a较SHR对照组明显升高(P<0.01)。5、SHR对照组肾皮质组织型激肽释放酶mRNA表达水平较WKY明显降低(P<0.01)。胰激肽原酶、缬沙坦及联合治疗能使SHR肾皮质组织型激肽释放酶mRNA表达水平增加(P<0.05),其中联合治疗组较另外两个治疗组更明显(P<0.01)。6、与WKY相比,SHR对照组肾小球毛细血管壁增厚,基底膜不规则增厚,足细胞足突融合,球内系膜细胞增生。胰激肽原酶、缬沙坦及联合治疗可改善肾小球滤过膜的病理改变,延缓肾小球动脉的重塑,仅见个别肾小球基底膜局限性增厚。结论:1、自发性高血压大鼠SHR激肽释放酶-激肽系统异常可能是高血压形成重要因素。2、胰激肽原酶能降低血压,减少尿微量蛋白的排泄,逆转SHR肾小球硬化改变,保护肾功能,其机制可能有增加NO、PGI2水平,增加SHR大鼠肾脏中组织激肽释放酶水平。3、胰激肽原酶与ARB缬沙坦在降低血压,改善高血压靶器官功能方面起协同作用,通过KKS与RAS双系统联合作用增强对高血压肾功能损害的保护作用。