论文部分内容阅读
白介素17(IL-17)是辅助性T细胞TH17分泌的特征性细胞因子，在宿主抵抗胞外细菌、真菌感染的防御过程以及多种自身免疫性疾病发病中起到了重要的作用。因此，IL-17信号传导必须被严格调控，以避免持续的炎症反应导致机体损伤。然而，其调控机制迄今尚不明了。在本研究课题中，发现持续的IL-17刺激导致其下游关键性媒介分子Act1的降解以及随后的IL-17信号传导脱敏现象。IL-17刺激导致Act1发生48位赖氨酸介导的多聚泛素化从而被蛋白酶体降解。此外，IL-17刺激也能诱导Act1的磷酸化，而且与IKBα的降解类似，1L-17诱导的Act1的泛素化与降解也是磷酸化依赖的。星形孢菌素(STS)是一种ATP竞争性蛋白激酶抑制剂，它能够抑制IL-17诱导的Act1的磷酸化，从而抑制其K48位多聚泛素化修饰以及降解。β-TrCPl/2通过其底物结合模块WD-40结构域结合Actl.而且在IL-17受体被激活后，Act1以磷酸化依赖的方式被招募到SCFβ-TrCP复合体上。过表达β-TrCPl/2的显性负夹变体或者利用小分子干扰RNA降低β-TrCP1/2复合体的表达能够明显减少IL-17诱导的磷酸化依赖的Act1的泛素化与降解。研究发现了一种在持续的IL-17刺激过程中的新的调控机制，即通过SCFβ-TrCP复合体介导的Act1降解引起的脱敏现象。