转录抑制因子Bcl6对B细胞生发中心的发育和功能维持起着重要的作用,Bcl6的表达失控将会直接导致B细胞淋巴瘤的产生,因此如何精确调控Bcl6在生发中心中的表达对于预防由生发中心引发的疾病有着重要的意义。大量的研究揭示了 Bcl6的转录水平调控,然而关于Bcl6蛋白翻译后的修饰却鲜为人知。本文中,我们发现了近年来被广泛报道的一种重要的肿瘤抑制因子Fbw7,通过形成SCFFbw7复合体介导Bcl6蛋白的降解,从而控制细胞内Bcl6蛋白稳定性。在本文的研究中,我们通过生物信息学的方法,对Fbw7的底物进行预测,我们发现Bcl6中包含了Fbw7直接识别的降解信号序列,且该段序列在不同物种中高度保守。接下来,我们利用生物化学与分子生物学等技术手段,通过一系列外源和内源的实验验证了 Fbw7能够结合Bcl6并介导其泛素化降解,此外,我们还发现Bcl6的降解依赖于磷酸激酶JNK对其磷酸化。最后,我们进一步探究了Fbw7介导Bcl6降解的生理意义,我们首先发现Fbw7在生发中心B细胞中高表达,当在生发中心中特异性敲除Fbw7基因后,我们观察到生发中心b细胞的发育并未受到影响,然而其抗体类型转换能力却显著受损。初步实验结果发现Fbw7敲除后,生发中心中记忆细胞的比例上调,这可能是Bcl6蛋白水平的上调抑制了 blimpl蛋白,从而导致生发中心b细胞向记忆细胞分化。综上所述,我们的研究发现了 Fbw7通过介导Bcl6的降解,影响生发中心B细胞向记忆细胞的分化来实现对生发中心的调控。