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动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是多发的一种心脑血管病,与冠心病、高血脂症、心绞痛、脑中风等心脑血管疾病密切相关,也是很多心血管疾病的前症及病理生理基础。Apoe-/-和Ldlr-/-基因敲除小鼠,已被广泛作为动脉粥样硬化的模型动物,但其动脉粥样硬化的病理表征并不都是和人完全一致,还存在不少差异。如:发病部位与人临床发病部位不完全一致,再者,只能模拟人AS发病的早期阶段,不经高脂高胆固醇诱导很难发展到血管狭窄、斑块,模型建立困难,实验周期长。另外,斑块破裂和血栓形成等与人的心血管病相似的表征,也还未在小鼠模型上发现,这些都迫使人们继续寻找更好的、较大体型的动物模型,如大鼠等。但至今,仅在一篇文章报道使用TALEN技术敲除大鼠Apoe基因外,Ldlr基因敲除大鼠模型和Apoe-Ldlr基因双敲除大鼠模型还没有被报道,也没有系统的、全面的对这3种基因敲除大鼠进行动脉粥样硬化表型比较。本实验室利用基因编辑技术CRISPR/Cas9系统,首次获得了大鼠Apoe和Ldlr基因单敲除大鼠和双敲除大鼠。本课题的大部分实验根据饲养条件的不同分为2个组:Normal Diet饲养组和Western Diet饲养组,分别在不同性别、不同基因型(WT、ApoeKO、LdlrKO 和 DoubleKO)和不同时间点(4w,8w,14w,24w,48w)进行表型比较,同时检测体格特征,多个代谢疾病特征指标和组织病理染色,进行较系统全面的模型评价。我们发现Apoe和Ldlr基因缺陷对大鼠体格、饮食饮水和糖代谢并没有明显的影响,但却使腹腔脂肪细胞不同程度变大。血液指标检测发现Ldlr KO、Apoe KO和DKO大鼠血脂存在严重的紊乱,LDL-C/HDL-C比率和动脉粥样硬化指数(AI)与WT差异显著。颈动脉分叉处、主动脉弓、胸主动脉和腹主动脉都有不同大小的斑块出现,主要分布在小动脉分叉处和小血管入口处,无性别差异,但发现雌性的脂肪肝比雄性严重,而且Western Diet诱导可以加剧脂肪肝和AS病变。在mRNA水平上,肝脏和主动脉弓的炎性相关因子ICAM-1、CRP和TLR4,以及脂代谢相关因子LOX-1、CD36的表达都有不同程度的上调,这些都显示了很好的AS发病特征。因此,LdlrKO、ApoeKO和DKO大鼠都可以作为新的血脂异常症的大鼠模型,DKO和ApoeKO大鼠也可以作为动脉粥样硬化和脂肪肝(雌性优于雄性)的研究模型,而且具备比小鼠更好的生理病理优势。