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目的:研究FCPR03对慢性不可预知性温和应激(CUMS)小鼠抑郁样行为的改善作用及其机制,以具有呕吐副作用的咯利普兰为对照,研究FCPR03的致呕吐潜能及其机制,为开发安全的PDE4抑制剂提供理论依据。方法:(1)构建CUMS小鼠抑郁模型,采用糖水偏爱实验(SPT)、强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)和旷场实验(OFT)评价FCPR03的抗抑郁作用。(2)行为学后处死小鼠并分离海马,采用ELISA试剂盒检测组织中cAMP的含量,Western-blot检测p-CREB、BDNF、p-Akt、p-GSK3β、DCX、PSD95和Synapsin1的表达,高尔基染色检测各组小鼠海马组织中树突的变化。(3)采用氯胺酮/赛拉嗪联合诱导麻醉实验(翻正反射的恢复时间)和比格犬评价FCPR03和咯利普兰的致呕吐潜能。给药后处死比格犬,分离延髓,采用HPLC-ECD检测延髓中单胺类神经递质的含量,qPCR检测5-羟色胺(5-HT)、酪氨酸羟化酶(TH)mRNA的表达,ELISA试剂盒检测TH的含量和活性,Western-blot检测多巴胺转运体(DAT)和TH的表达。(4)构建CUMS小鼠抑郁模型,采用SPT、FST、TST和OFT评价咯利普兰+甲氧氯普胺的抗抑郁作用。结果:(1)FCPR03(1.0mg/kg)显著增加CUMS小鼠在SPT中的糖水偏爱度(P<0.01),显著降低CUMS小鼠在FST和TST中的不动时间(P<0.01),对CUMS小鼠在OFT中的水平得分和垂直得分均无影响。(2)FCPR03显著增加CUMS小鼠海马组织中cAMP的含量(P<0.01),升高p-CREB、BDNF、p-Akt、p-GSK3β、DCX、PSD95和Synapsin1 的表达(P<0.01);FCPR03还可增加海马组织中树突的数量和长度(P<0.01),增加树突棘的密度(P<0.01)。(3)FCPR03对小鼠翻正反射的恢复时间无影响,咯利普兰可显著降低小鼠翻正反射的恢复时间;FCPR03组比格犬均未发生呕吐,咯利普兰组均出现呕吐,且咯利普兰组比格犬的体重增长和摄食量(P<0.01)均显著降低,联合给予甲氧氯普胺可逆转咯利普兰的上述作用。FCPR03对比格犬延髓多巴胺系统无影响,咯利普兰和咯利普兰+甲氧氯普胺均可增加延髓中多巴胺的含量(P<0.01),降低DAT的表达(P<0.01),增加TH的含量和活性(P<0.01),增加THmRNA和蛋白的表达(P<0.01);与咯利普兰相比,咯利普兰+甲氧氯普胺可降低延髓中多巴胺的含量(P<0.05),降低TH的活性和含量(P<0.05),降低THmRNA和蛋白的表达(P<0.05)。(4)咯利普兰+甲氧氯普胺显著增加CUMS小鼠的糖水偏爱度(P<0.01),降低CUMS小鼠在FST和TST中的不动时间(P<0.01),对CUMS小鼠在OFT中的水平得分和垂直得分均无影响。结论:FCPR03通过cAMP/CREB/BDNF和cAMP/Akt/GSK3β信号转导通路增加突触可塑性,调节情绪,发挥改善CUMS小鼠抑郁样行为的作用。FCPR03不会导致呕吐反应,咯利普兰会导致严重呕吐反应,其差异主要是FCPR03对延髓中多巴胺系统无影响,而咯利普兰会影响延髓中多巴胺系统;给予甲氧氯普胺可逆转咯利普兰对延髓多巴胺系统的影响,对抗咯利普兰导致的呕吐反应,而不影响其改善抑郁样行为的作用。