背景和目的结直肠癌是全世界严重的公共健康问题,是美国及欧洲癌症死亡的主要病因。由于生活方式快速的西方化,亚太地区的结直肠癌发病率迅速上升,在中国更为明显。一直以来,大肠镜是发现和切除结直肠癌的癌前病变,预防进展期结直肠癌的主要手段。·近年来,结直肠平坦型病变逐渐引起了关注,结直肠平坦型病变比隆起型病变具有更高的恶性潜能和黏膜下浸润癌发生率。研究证实结直肠平坦型病变直径≥1Omm和直径<10mm间病变高危病理(高级别瘤变或黏膜下浸润癌)发生率有显著差异(55.2%vs.3.3%),因此,结直肠平坦型病变中最具有临床价值是直径≥10mm的病变。结直肠侧向发育肿瘤(Laterally spreading tumors, LSTs)为直径≥10mm的平坦型病变,是一种特殊的平坦型病变,其为大而相对平坦的结直肠肿瘤性病变,沿肠壁浅表侧向生长和环肠壁生长,而较少向肠壁深部垂直生长。研究表明侧向发育肿瘤和结直肠癌关系密切,侧向发育腺瘤约占结直肠高危腺瘤总体的17.2%,侧向发育肿瘤的黏膜下浸润癌发生率2.6%-12.3%。侧向发育肿瘤和近似大小的结直肠隆起型病变相比具有较低的黏膜下浸润癌发生率,更适宜内镜下切除治疗,因而引起内镜医师关注。起初,关于侧向发育肿瘤的研究报道主要集中在日本。随着染色放大内镜临床应用的推广,侧向发育肿瘤的研究在亚太和西方国家的报道逐渐增加。但各研究间侧向发育肿瘤的临床病理特征(病变形态、病变大小、病变位置分布、病理组织学和黏膜下浸润癌发生率)各有不同。我国大肠镜医师普遍对结直肠平坦型病变认识不足,平坦型病变的检出率低和极易漏诊,而对侧向发育肿瘤正确的内镜诊断和检出更低。因此,目前我国对于结直肠侧向发育肿瘤的形态亚型、病理组织、病变位置等临床病理特征的研究是不足的。1)侧向发育肿瘤的形态亚型：根据侧向发育肿瘤的表面形态特征,分为两种形态及四个亚型：颗粒型(granular type, LST-G)包括颗粒均一型(homogeneous G-type, LST-G-H)和结节混合型(nodular mixed G-type, LST-G-NM);非颗粒型(non-granular type, LST-NG),包括平坦隆起型(flat elevated NG-type, LST-NG-F)和假凹陷型(pseudo-depressed NG-type, LST-NG-PD)。我国关于侧向发育肿瘤四种亚型间临床病理特征的大样本研究报道很少。2)侧向发育肿瘤的病理组织：结直肠侧向发育肿瘤的病理组织包括传统腺瘤和锯齿状腺瘤。先前关于侧向发育肿瘤的病理组织研究几乎集中于传统腺瘤,关于病理组织是锯齿状腺瘤的侧向发育肿瘤研究鲜有报道。3)侧向发育肿瘤的位置：结直肠分为近段结肠和远段结肠。近段结肠和远段结肠间胚胎学起源、肠壁黏膜的结构和细胞生长动力学显著不同。起源于两部位的肿瘤有不同的生长方式。关于近段结肠和远段结肠间侧向发育肿瘤临床病理特征的差异需进一步研究。4)侧向发育肿瘤的治疗：日本结直肠内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)标准化讨论委员会明确建议：直径>20mm侧向发育肿瘤-非颗粒型,特别假凹陷型是ESD治疗的适应症。而侧向发育肿瘤-颗粒型治疗方式缺乏明确建议。目前治疗研究均根据颗粒型和非颗粒型进行的,然而关于颗粒型LSTs的不同亚型的治疗策略并未表明。颗粒均一型和结节混合型两种亚型间黏膜下浸润癌发生率差异显著,目前国内尚无根据两种亚型病变向黏膜下浸润癌进展方式的差异来探讨内镜治疗策略的报道。本研究目的：从侧向发育肿瘤的形态亚型、病变的病理组织和病变的结肠位置分布方面回顾性研究中国某人群的侧向发育肿瘤的临床病理特征。根据颗粒型侧向发育肿瘤的两种亚型间病变向黏膜下浸润癌进展方式的差异,探讨内镜下治疗策略。病人与方法我们回顾性研究2001年1月到2011年8月期间,共有259例病人检出289处结直肠侧向发育肿瘤病变(检出2处LSTs的有18人、3处LSTs的有3人、4处LSTs有2人)。对于一例病人的多处病变,我们随机抽出一处病变,使每例病人1处侧向发育肿瘤进入研究。进一步去除20例病人缺乏病理组织学资料的资料。因此,239例病人239处病变进入研究分析。1.侧向发育肿瘤四种亚型间临床病理特征的比较侧向发育肿瘤分为四种亚型：颗粒均一型、结节混合型、平坦隆起型和假凹陷型。分析比较四种亚型间病变内镜特征和病理组织的差异。二分类logistic回归分析侧向发育肿瘤发生黏膜下浸润癌的内镜特征的独立预测因素。2.侧向发育肿瘤的病理组织：锯齿状腺瘤vs.传统腺瘤侧向发育肿瘤的病理组织包括传统腺瘤和锯齿状腺瘤,传统腺瘤包括管状腺瘤、管状绒毛腺瘤和绒毛状腺瘤。描述锯齿状腺瘤LSTs的独特临床病理特征,比较分析锯齿状腺瘤LSTs和传统腺瘤LSTs间病变内镜特征和恶性潜能的差异。二分类logistic回归分析侧向发育肿瘤发生高危病理的独立预测因素。3.侧向发育肿瘤的位置：近段结肠和远段结肠间病变临床病理特征的比较结直肠以脾区为界分为近段结肠和远段结肠。比较分析生长于近段结肠侧向发育肿瘤和生长于远段结肠病变两者间内镜特征和病理组织差异。分析同一形态亚型侧向发育肿瘤在近段结肠和远段结肠间病变大小和恶性潜能的差异。二分类logistic回归分析位于近段结肠或远段结肠侧向发育肿瘤发生高危病理的独立预测因素。4.颗粒型侧向发育肿瘤的内镜治疗策略颗粒型侧向发育肿瘤包括颗粒均一型和结节混合型,分析两种亚型病变向黏膜下浸润癌进展方式的差异。进一步为颗粒型侧向发育肿瘤内镜治疗选择EMR或ESD提供理论依据,探讨治疗策略。统计方法定量资料用均数±标准差表示,使用Student’s t-检验或单因素方差分析来分析定量资料的比较。定性资料用率表示,使用Pearson卡方检验或Fisher’s exact检验分析率的比较。Kruskal-wallis H检验分析等级资料。二分类logistic回归分析病变发生黏膜下浸润癌或高危病理的独立预测因素。统计分析使用SPSS17.0(SPSS, Chicago, IL, USA)分析。P值为双侧检验,P值<0.05时认为有统计学意义。结果1.侧向发育肿瘤的四种亚型间临床病理特征的比较：239处侧向发育肿瘤中,有161(67.4%)处颗粒型LSTs:包括62(25.9%)处颗粒均一型LSTs和99(41.4%)处结节混合型LSTs;78(32.6%)处非颗粒型LSTs:71(29.7%)处平坦隆起型LSTs和7(2.9%)处假凹陷型LSTs。病理组织方面：129(54.0%)处病变发生低级别瘤变,86(36.0%)处病变发生高级别瘤变,24(10.0%)处病变发生黏膜下浸润癌。结节混合型病变直径均值(43.0±22.1mm)显著大于其它三种亚型LSTs的直径均值(P<0.001)。然而,两种非颗粒型LSTs直径均值无显著差异(LST-NG-F:19.5±9.1mm vs.LST-NG-PD:18.1±4.4mm; t=0.381, P=0.705)。侧向发育肿瘤的四种亚型间病变位置分布有显著差异(χ2=32.043,P<0.001)。然而,46.8%(29/62)的颗粒均一型LSTs和53.5%(38/71)平坦隆起型LSTs分布近段结肠,两种亚型间病变位置分布无显著差异(χ2=0.603,P=0.438)；83.8%(83/99)结节混合型LSTs和85.7%(6/7)假凹陷型LSTs分布于远段结肠,两种亚型间肿瘤位置分布无显著差异(P=1.000)。结果显示假凹陷型LSTs的黏膜下浸润癌发生率显著高于其它三种亚型的黏膜下浸润癌发生率(LST-NG-PD:57.1%vs.LST-G-H:3.2%; LST-G-NM:14.1%; LST-NG-F:5.6%, X2=17.030, P<0.001)。60%(60/99)结节混合型LSTs发生高危病理率显著高于颗粒均一型LSTs (27.4%,17/62)和平坦隆起型LSTs (39.4%,28/71)(x2=18.347,P<0.001)。颗粒均一型LSTs和平坦隆起型LSTs间病变直径均值有显著差异(t=4.430,P<0.001),但两种亚型病变的临床病理特征(位置分布、病理组织组成、高危病理发生率、黏膜下浸润癌发生率)均无显著差异(P>0.05)。二分类logistic回归分析侧向发育肿瘤的内镜特征多因素,显示假凹陷型是侧向发育肿瘤发生黏膜下浸润癌的独立预测因素。2.侧向发育肿瘤病理组织：锯齿状腺瘤LSTs和传统腺瘤LSTs间特征的比较239处侧向发育肿瘤的病理组织：,173(72.4%)处传统腺瘤和42(17.6%)处锯齿状腺瘤。传统腺瘤包括42(17.6%)处管状腺瘤、86(40.00%)处管状绒毛状腺瘤、45(18.8%)处绒毛状腺瘤,其中,86(40.0%)处病变发生高级别瘤变。24(10.0%)处病变发生黏膜下浸润癌,包括3(1.2%)处锯齿状腺癌和21(8.7%)处传统腺癌,锯齿状腺瘤癌变率和传统腺瘤癌变率无显著差异(6.7%vs.10.8%,P=0.583)。锯齿状腺瘤LSTs和传统腺瘤LSTs间病变的内镜特征(形态亚型分布、位置分布、大小)有显著差异(P<0.05)。锯齿状腺瘤LSTs病变黏膜腺管开口为Ⅱ型pit pattern的比率显著高于传统腺瘤的三种病理类型病变(P<0.001)。锯齿状腺瘤LSTs病变的高级别瘤变发生率低于传统腺瘤LSTs(21.4%vs44.5%, x2=7.501,P=0.006).绒毛状腺瘤LSTs的高级别瘤变发生率显著高于其它三种病理类型(χ2=17.898,P<0.001)。二分类logistic回归分析病人因素和侧向发育肿瘤内镜特征显示侧向发育肿瘤的亚型、位置和直径是病变发生高危病理(高级别瘤变或黏膜下浸润癌)的独立预测因素：结节混合型[OR=2.7,95%CI(1.3-5.7)；P=0.009],平坦隆起型[OR=2.7,95%CI(1.2-6.2)；P=0.017],假凹陷型[OR=6.6,95%CI(1.1-40.9)；P=0.043],远段结肠[OR=2.6,95%CI(1.3-4.9)；P=0.005],、直径≥30mm[OR=2.7,95%CI(1.4-5.1)；P=0.004]；病人的年龄、性别不是侧向发育肿瘤发生高危病理的独立预测因素。3.侧向发育肿瘤的位置：近段结肠和远段结肠间的比较远段结肠侧向发育肿瘤直径均值显著大于近段结肠病变的直径均值(37.8±22.6mm vs.22.2±11.2mm,t=7.115,P<0.001).远段结肠侧向发育肿瘤的高危病理发生率显著高于近段结肠病变(56.8％vs.26.2％,X2=20.512,P<0.001),远段结肠侧向发育肿瘤和近段结肠病变的黏膜下浸润癌发生率无显著差异(12.3%vs.6.0%,χ2=2.398,P=0.122)。侧向发育肿瘤四种亚型生长于远段结肠病变的直径均值显著大于近段结肠病变(LST-G-H:38.0±24.1mm vs.24.5+12.4mm, t=2.917,P=0.005；LST-G-NM:45.6±22.7mm vs.29.4±12.3mm,t--4.095,P<0.001； LST-NG-F:21.8±10.5mm VS.17.4±7.3mm,t==2.083,P=0.041；).颗粒均一型LSTs和平坦隆起型LSTs在远段结肠病变的高危病理发生率显著高于近段结肠(LST-G-H:42.4%vs.10.3％,X2=7.982,P=0.005；LST-NG-F:54.5%vs.26.3％, X2=5.893,P=0.015),而结节混合型LSTs的远段结肠病变高危病理发生率和近段结肠病变无显著差异(62.7%vs.50%,χ2=0.899,P=0.343)。二分类logistic回归分析显示：在近段结肠,侧向发育肿瘤的亚型和侧向发育肿瘤直径≥30mm是高危病理的独立预测因素；而在远段结肠,侧向发育肿瘤直径≥30mm是高危病理的独立预测因素,而病变亚型不是。4.颗粒型侧向发育肿瘤两种亚型的治疗策略我们研究中颗粒型侧向发育肿瘤包括62例颗粒均一型LSTs和99例结节混合型LSTs,病变直径范围分布是10-19mm(14.9％),20-29mm(23.6％),30-39mm(21.7％),40-49mm(9.9％),≥50mm(29.8％).颗粒均一型有较低黏膜下浸润癌发生率(2/62,3.2%),结节混合型(14/99,14.1%)的黏膜下浸润癌发生率显著高于颗粒均一型(14.1%vs.3.2％,t=:5.075,p=0.024).25.0％(2/8)直径≥60mm颗粒均一型发生黏膜下浸润癌,显著高于直径<60mm病变黏膜下浸润癌率(0.0%)。结节混合型LSTs不同直径范围黏膜下浸润癌发生率分布是25.0%(10-19mm).9.1%(20-29mm).7.4％(30-39mm).23.1％(40-49mm)和18.2%(≥50mm),结节混合型在不同直径范围黏膜下浸润癌的发生率无显著差异(χ2=3.345,P=0.488),9(62.5%)例发生黏膜下浸润癌的结节混合型病变表面有大结节。结论1.我国人群侧向发育肿瘤具有独特的临床病理特征。侧向发育肿瘤的四种亚型间病变临床病理特征(病变直径、病变位置、病变表面腺管开口类型、病理组织学)显著差异。值得注意是：颗粒均一型LSTs和平坦隆起型LSTs间临床病理特征无显著差异(除病变直径外)。假凹陷型是侧向发育肿瘤发生黏膜下浸润癌的独立预测因素。2.锯齿状腺瘤-LSTs和传统腺瘤-LSTs相比,锯齿状腺瘤LSTs近段结肠为主,平坦隆起型为其优势亚型,病变直径较小,锯齿状腺瘤LSTs的癌变率和传统腺瘤LSTs无显著差异。3.近段结肠和远段结肠的侧向发育肿瘤有不同临床病理特征。同一亚型的侧向发育肿瘤,近段结肠和远段结肠间病变的内镜特征(和)或病理组织特征有显著差异。侧向发育肿瘤在近段结肠和远段结肠发生高危病理的独立预测因素不同。4.颗粒型LSTs的两种亚型有不同的恶性进展生长方式。颗粒均一型LSTs和结节混合型LSTs有不同的治疗策略：EPMR治疗20mm<直径<60mm颗粒均一型LSTs是可以的,而ESD是内镜治疗结节混合型和直径≥60mm颗粒均一型的合理选择。