研究背景非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以肝细胞内脂质异常沉积、肝细胞脂肪变性为主要病理改变。高尿酸血症（HUA）可以诱导NAFLD的发生发展,其中肝脏线粒体氧化应激是重要的参与机制。二甲双胍被证实可以改善合并NAFLD的2型糖尿病患者肝功能及相关代谢紊乱,在NAFLD中起到保护作用。然而,二甲双胍能否通过抑制肝脏线粒体氧化应激改善高尿酸诱导的NAFLD,目前尚不明确。研究目的本研究旨在观察二甲双胍能否通过抑制肝脏线粒体氧化应激改善高尿酸诱导的NAFLD,并探讨其可能的分子机制。方法体内实验:雄性SD大鼠予以高果糖饮食（HFD）喂养4周,构建高尿酸大鼠模型。成模后予以二甲双胍灌胃干预8周。实验过程中计量大鼠摄食量,称量大鼠体重,实验结束时称重肝脏、计算肝脏指数,检测大鼠血清尿酸、血脂、肝酶、丙二醛（MDA）水平、羟自由基清除能力、肝脏甘油三酯（TG）含量、肝脏线粒体膜电位,检测线粒体活性氧水平、MDA水平、黄嘌呤氧化酶（XO）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性。H&E染色、油红O染色观察肝脏形态学改变。qRT-PCR法检测肝脏脂质合成基因及肝脏线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）mRNA水平。western blot法检测肝脏单磷酸腺苷酸活化的蛋白激酶（AMPK）、p-AMPK蛋白及肝脏线粒体NOX4蛋白水平。体外实验:以二甲双胍干预高尿酸作用的HepG2细胞,部分细胞予以AMPK抑制剂或NOX4抑制剂预处理。48小时后,油红O染色检测细胞内脂滴分布,检测细胞TG含量,检测线粒体ROS、MDA含量和XO、GSH-Px活性,qRT-PCR法检测细胞脂质合成基因及线粒体NOX4的mRNA水平,western blot法检测细胞AMPK、p-AMPK及线粒体NOX4的蛋白水平,免疫荧光检测线粒体内NOX4分布。结果体内实验结果显示,二甲双胍干预后,高尿酸大鼠体重减轻,血脂、肝酶水平降低,肝脏线粒体膜电位降低,线粒体氧化应激减轻,脂质合成基因表达减少,肝脏脂质沉积减少。体外实验结果显示,高尿酸作用下,HepG2细胞线粒体氧化应激增强,脂质合成相关基因表达上调,细胞内脂质沉积增加。二甲双胍可部分逆转高尿酸诱导的线粒体氧化应激及细胞内脂质沉积。分子机制方面,二甲双胍可激活高尿酸大鼠肝脏或高尿酸环境下培养的HepG2细胞AMPK磷酸化,抑制线粒体NOX4的mRNA及蛋白表达,改善线粒体氧化应激。结论二甲双胍可以改善高尿酸诱导的脂肪肝,其机制与激活AMPK/NOX4信号通路、改善线粒体氧化应激有关。