本论文是关于新型非甾体抗炎剂—1H-2，3-二氢-1-吡咯里嗪酮(下称吡里酮)类化合物的合成和抗炎镇痛作用构效关系的研究。 炎症是机体对外来刺激的基本防御性反应，但也能导致严重的病理过程。非甾体抗炎药是一类具有抗炎、镇痛和解热作用的药物，主要用于治疗各种急、慢性炎症及中、轻度疼痛。现在，非甾体抗炎药种类繁多、是临床应用最广泛的药物。但是，现在临床应用的非甾体抗炎药普遍具有导致胃肠道、肾以及肝损伤等毒副作用，因此寻找高效低毒的抗炎药一直是该类药物的主要研究方向。 沈阳药科大学有机合成研究室在对吡咯里嗪类抗炎镇痛剂的研究过程中，发现吡里酮具有较强的镇痛作用和明显的抗炎作用。以吡里酮为先导化合物，已合成了大量的吡里酮衍生物。在该类化合物的抗炎镇痛作用构效关系研究过程中，发现了一批高效低毒的活性化合物。本课题是在吡里酮类化合物已有抗炎镇痛构效关系的基础上，开拓新的化合物类型，设计合成新型吡里酮类化合物。 设计合成了三类56个新的吡里酮类化合物，即，34个5-胺甲酰基吡里酮，19个5-酰氨基吡里酮以及3个5-吡里酮甲酸酯类化合物。其中，53个化合物未见文献报道。 设计了以5-三氯乙酰基-吡里酮为中间体的合成5-胺甲酰基吡里酮类化合物的新路线。三氯乙酰基-吡里酮可以直接进行胺解，生成5-胺甲酰基吡里酮；也可以水解生成酸，再进行氯化，胺解，转变成5-胺甲酰基吡里酮。通过此路线，可以合成各种5-胺甲酰基吡里酮。 设计了一条合成5-芳甲酰氨基吡里酮关键中间体5-氨基吡里酮的新路线，即，通过3-(1-吡咯基)丙腈与N-氯邻苯二甲酰亚胺反应，制得N-(1-氰乙基吡咯-2-基)邻苯二甲酰亚胺，再经Hoesch环合，水解，制得5-氨基吡里酮。5-氨基吡里酮易与各种芳酰氯，生成5-芳甲酰氨基吡里酮。该路线适用于各种该类化合物的制备。沈阳药科大学博士学位论文摘要 以二甲苯致小鼠耳肿胀法和醋酸致小鼠扭体法对所合成化合物进行抗炎和镇痛活性试验。结果表明，所合成的目标化合物多数具有不同程度的抗炎和/或镇痛活性。其中，25408、25424、25425、25430、25431和25453的抗炎和镇痛活性与布洛芬相似，或强于布洛芬，具有药用研究的价值。 5一氨基毗里酮具有明显的抗炎镇痛作用，且在大鼠急性致胃溃疡毒性试验中，无致胃溃疡作用。其与布洛芬拼合形成化合物25453。25453具有强的抗炎镇痛作用，在等摩尔剂量下，抗炎和镇痛活性明显强于布洛芬;在大鼠急性致胃溃疡毒性试验中，无致胃溃疡作用。25453是一个很有药用研究前途的抗炎镇痛剂。 总结了一些初步构效关系，如:在苯胺甲酞基毗里酮类化合物中，邻位取代物的抗炎镇痛活性明显高于间位和对位取代物;当胺甲酞基的氮原子上连有烃基时，抗炎和镇痛活性均明显增强，如，化合物25430，即N一甲基一N一苯基一5一毗里酮甲酞月安。 运用比较分子力场分析方法对所合成的毗里酮衍生物进行了三维构效关系研究。结果表明，5一酞氨基比5一胺甲酞基有利于增强抗炎和镇痛活性;5一邻位取代苯甲酞氨基毗里酮类化合物苯环上的邻位取代基有利于增强抗炎和镇痛活性。 本课题的研究结果表明，所设计的5一胺甲酞基和5一酞氨基毗里酮类化合物具有不同程度的抗炎镇痛活性，是有研究前途的化合物，值得进行深入研究。