基于高通量测序及中医证型探究轻微肝性脑病潜在标志物

来源 :上海中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:z675083421
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目的:  1.结合轻微肝性脑病(Minimal Hepatic Encephalopathy,MHE)患者的临床特征(包括一般资料、理化检查、Child-Pugh分级以及中医证型特点),通过与肝性脑病(Hepatic Eneephalopathy,HE)以及肝硬化非肝性脑病(Non-minimal HepaticEncephalopathy,NMHE),以及健康志愿者进行对比,探寻有助于该病诊断的指标。  2.通过结合肝性脑病、轻微肝性脑病、非肝性脑病患者以及健康志愿者肠道菌群的16S核糖体RNA(16S ribosomal RNA,16SrRNA)高通量测序和分析,结合中医证候,筛选出有助于MHE诊断的优势菌。  方法:  1.通过临床筛选,填写量表,采集血清样本等方法,收集肝性脑病患者(HE)31例、轻微肝性脑病患者(MHE)43例,肝硬化非轻微肝性脑病患者(NMHE)113例,健康志愿者(N)30例,对各组进行一般情况、症状体征、四诊信息、和理化指标,Child-Pugh分级等进行分析。所得结果属于计量资料的运用方差分析(Analysis of Variance,ANOVA))进行组间比较,结果属于构成比及率的资料采用x2检验进行统计分析,分析组间差异。  2.通过临床收集病例,招募健康志愿者,收集粪便样本。最终筛选粪便样本送检,送检样本数为:HE组15例,MHE组29例,NMHE组34例,N组20例。通过Miseq平台,对粪便16SrRNA进行高通量测序测序。采用主成分分析(PrincipalComponent Analysis,PCA),线性判别分析(Linear Discriminant Analysis,LDA),方差分析等对所得数据进行分析,比较MHE与其他各组菌群构成差异,并结合中医证候作为分类标准,从而找到MHE的优势菌。  结果:  1.各检测指标中,血氨(Blood Ammonia,BA)、凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)、总胆红素(Total bilirubin,TBIL)、Child-Pugh分级、白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)等存在组间差异(P<0.01)。在证型方面:所有肝硬化患者(Liver cirrosis,LC)的主要证为肝肾阴虚和肝胆湿热证。MHE组与HE经x2检验显示在证候构成上无差异(P>0.05,x2=0.217)。MHE组与NMHE组间证型构成经x2检验存在差异(P<0.05,x2=13.59)。肝硬化患者肝胆湿热证的主要证候特点为:乏力、急躁易怒、口苦、口臭、尿黄、梦多、大便秘结、舌红、苔黄和脉滑数等。肝肾阴虚主要证候特点为:乏力、腰酸、五心烦热、两目干涩、口干、耳鸣、大便秘结、舌红、少苔和脉弦细。MHE组肝胆湿热证的总胆红素水平低于肝肾阴虚证的水平,两组间比较有统计学差异(P<0.01)。  2.基于16SrRNA的肠道菌分析中:MHE组中,伯克霍尔德菌科(Burkholderiaceae),唾液链球菌(Streptococcus salivarius),克雷伯菌属(Klebsiella),韦荣球菌(Veillonella),茄属(Solanum_torvum),奇异菌属(Atopobium),Limnobacter菌属皆为优势菌。MHE组在肝胆湿热证中占优势的菌主要为唾液链球菌属,克雷伯菌属以及蓝菌门的茄属(Solanum_torvum)。在肝肾阴虚证中主要为韦荣菌属。  结论:  1血氨、凝血酶原时间、总胆红素、IL-1、TNF-α等指标是评价MHE发生发展的重要指标,可以对MHE的发生产生一定预警作用。  2肝胆湿热证和肝肾阴虚证是肝硬化患者包括MHE发病中主要中医证型。  3应用16SrRNA结合中医证型的分析方法发现,伴随NMHE-MHE-HE疾病进展,肠道微生物多样性指数降低,菌群结构发生改变,几种疾病类型均存在各自的优势菌。MHE组以伯克霍尔德科,唾液链球菌属,克雷伯菌属,韦荣菌属,茄属,奇异菌属,Limnobacter菌属,为优势菌;结合中医证型,唾液链球菌属,克雷伯菌属以及茄属为MHE组肝胆湿热证主要优势菌,韦荣菌属为MHE肝肾阴虚证主要优势菌。NMHE-MHE-HE这一疾病发展进程病情逐渐加重,结合其中医证型对该病进行分析,对明确肠道菌群分类及找到优势菌定植有重要意义。
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