莱菔硫烷通过激活Nrf2信号通路保护邻苯二甲酸二丁酯介导睾丸氧化应激损伤的机制研究

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背景:近年来,尿道下裂、隐睾等出生缺陷发病率上升,研究表明这些疾病与邻苯二甲酸二丁酯(Di-n-butylphthalate,DBP)的暴露与蓄积有关,DBP可导致机体氧化应激损伤,睾丸细胞是其重要靶细胞;核转录因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是调控机体内源性抗氧化应激的重要转录因子;并已证实莱菔硫烷(Sulforaphane,SFN)是Nrf2重要的诱导剂。前期课题组研究发现,在DBP染毒后仔鼠睾丸细胞内Nrf2及其下游分子表达略上调,推测Nrf2信号通路可能参与保护睾丸细胞氧化应激损伤。本课题拟从动物水平分析Nrf2核转位及其下游分子的表达差异,观察Nrf2对仔鼠睾丸细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制,及SFN诱导处理后Nrf2及其下游分子的变化;并进一步建立Nrf2基因敲除及野生型小鼠DBP引起仔鼠睾丸损伤模型。阐明DBP导致睾丸损伤的分子机制,为探讨Nrf2如何保护DBP所致出生缺陷提供线索。目的:DBP被广泛用于增塑剂,是许多消费品中最常见的环境内分泌干扰物,并能够干扰人体的内分泌系统,尤其是男性泌尿生殖系统。这项研究的目的是明确是否SFN能够通过Nrf2信号通路对DBP引起的仔鼠睾丸氧化应激损伤起到保护作用,并探讨其潜在机制。方法:Nrf2纯合子及野生型孕鼠分别被随机分为四组:对照组、DBP组、SFN组、DBP+SFN组。这些孕鼠在GD14-GD19每日灌胃DBP(溶剂为市售大豆油),剂量为500mg/kg/day,构建孕鼠DBP染毒模型。随后,每组取4周龄的雄性仔鼠在解剖显微镜下取仔鼠标本,收集血液及睾丸组织,保存备用。此外,氧化应激相关指标,包括丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)、总抗氧化能力(Total antioxidant capacity,T-AOC)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、和抗氧化酶过氧化氢酶(Catalase,CAT)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)被检测。另外,使用免疫组化染色和免疫印迹在特点时间点检测NF-E2相关因子2(Nrf2)核转位、核因子-κB(Nuclear Factor-kappaB,NF-κB)和Nrf2以及下游基因的抗氧化酶,血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)和NAD(P)H∶醌氧化还原酶-1(NAD(P)H-Quinone Oxidoreductase 1,NQO-1)的表达水平。结果:DBP介导的睾丸氧化应激损伤显著降低了4周龄雄性仔鼠的肛门生殖器距离(Anogenital distance,AGD)、睾丸重量、仔鼠体重、睾丸指数(睾丸重量/仔鼠体重)和AGD指数(AGD/仔鼠体重)。然而,给予SFN可明显改善了Nrf2+/+小鼠的上述指标,而不能在Nrf2-/-小鼠中。另外,DBP刺激后,仔鼠的睾丸形态、睾丸细胞凋亡数和相关氧化应激参数均有显著变化。然而,SFN预处理后在Nrf2+/+小鼠中,上述指标可表现出明显的改善。另外,不同治疗组仔鼠睾丸组织中Nrf2、NF-κB、HO-1和NQO1的表达水平也有不同程度的变化。结论:综上所述,本研究结果表明,SFN能够通过调控Nrf2信号通路对DBP引起的仔鼠睾丸氧化应激损伤起到了明显的保护作用。
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