水产养殖是世界重要经济活动之一。近年来,伴随着高密度养殖方式的快速发展,由寄生虫或致病菌等引起的水产病害频繁爆发,每年给水产行业造成严重的经济损失。目前,水产养殖行业中主要依靠农药、兽药等来防治病害的发生。高频率、超剂量使用有限的几种药物,导致药物防治效果下降、寄生虫或致病菌的耐药性逐年增强;同时,长期高剂量的使用也造成了药物残留、环境安全和食品安全等问题的产生。植物源药物具有安全、低毒、易降解等优点,是创制安全无公害水产专用原料药的理想选择。植物源药物由于其含量低、加工成本高等缺点限制了其在水产养殖行业中的应用,而通过对植物源药物的化学合成却有可能解决这一难题。本研究以具有杀灭单殖吸虫活性以及抗菌活性的天然香豆素-蛇床子素为模版,通过分子设计、结构修饰,合成多系列香豆素类化合物,同步进行杀灭鱼类单殖吸虫活性以及抗水产病原菌活性筛选。通过生物信息学手段,采用比较分子力场分析法(CoMFA)等计算方法,对化合物的杀虫活性与化合物结构之间的关系进行定量构效关系(QSAR)研究,优化化合物结构,合成高杀灭单殖吸虫活性的香豆素类化合物。同时,选取选取部分香豆素-咪唑类杂合物为代表,通过检测其对细菌脂肪酸合成通路(FAS)中某些关键酶的影响,初步考察其抑菌机理。以期为开发香豆素类化合物作为水产专用原料药提供理论基础。主要结果如下:1.通过Witing反应、Wiiliamson醚化反应、Claisen重排等反应,以2,4-二羟基苯甲醛、苯酚等为原料合成得到了96个香豆素类化合物,并采用波谱方法对合成的化合物进行了结构鉴定,其中64种未见文献报道。2.采用静水实验法,测定了88个化合物对鱼类中型指环虫的杀灭活性。结果表明:大部分化合物对中型指环虫均表现出不同程度的杀灭活性,其中,有20多种化合物杀虫活性高于阳性对照药物吡喹酮。烷烃或烯烃取代的香豆素类化合物对中型指环虫的半数有效浓度(EC50)值为3.00-13.47 mg/L,香豆素溴化物对中型指环虫的EC50值为2.42-2.85 mg/L,香豆素-杂环类杂合物对中型指环虫的EC50值为0.85-9.48 mg/L。其中,化合物A42杀虫活性最好,其EC50值为0.85 mg/L。对金鱼的安全性评价结果显示,烷烃或烯烃取代的香豆素类化合物对金鱼的LC50值为7.88-27.55 mg/L,香豆素溴化物对金鱼的LC50值为5.15-12.46 mg/L,香豆素-杂环类杂合物对金鱼的LC50值为1.21-16.27mg/L。大部分化合物的治疗指数TI(LC50/EC50)在2-4之间。3.采用三维定量构效关系法,对化合物杀虫活性与化合物结构之间的关系进行模拟运算并建立了合理可信的3D-QSAR模型。对于化合物杀虫活性的CoMFA运算结果表明,化合物立体场系数和静电场系数分别为0.634和0.366,表明杀虫活性模型中立体场的贡献率远大于静电场。对化合物急性毒性的CoMFA运算结果表明,合物立体场系数和静电场系数分别为0.621和0.379,这表明急性毒性模型中同样是立体场的贡献率高于静电场。通过对CoMFA等势图的分析,对影响该类化合物杀虫活性或毒性的关键结构因素进行初步讨论。基于CoMFA等势图分析结果所合成的8个香豆素类化合物的杀虫活性结果显示:化合物Q1、Q2、Q6和Q7的EC50值分别为0.25、0.18、0.26和0.23 mg/L。其LC50值为0.47、0.51、0.65和0.66 mg/L。表明引入甲基或卤素原子增大苯并咪唑环的立体结构后,能够显著的增强化合物的杀虫活性和毒性,与CoMFA运算分析结果相符合,进一步的验证了QSAR模型的准确性。4.采用试管二倍稀释法测定了A系列和B系列中含有杂环取代基的44种化合物对无乳链球菌、柱状黄杆菌、鳗弧菌等水产常见致病菌的抑菌活性。结果显示:化合物对柱状黄杆菌和无乳链球菌等病原菌表现出了不同程度的抑制活性。其中,化合物A25对柱状黄杆菌的抑制活性最高,其MIC和MBC值分别为1.00μg/m L和4.00μg/mL。同时,化合物A25对无乳链球菌也显示出了极高的抑制活性,其MIC和MBC值分别为2.00μg/mL和8.00μg/mL,具有进一步深入研究的价值。5.通过测定化合物对细菌脂肪酸合成通路中关键酶的影响,初步探究香豆素类化合物的抑菌机制。结果显示:化合物对脂肪酸合成通路中的限速酶-烯酯酰-ACP还原酶(FabI和FabK)表现出不同程度的抑制活性。其中,化合物A25和A30对FabK的酶催化活力表现出了较强的抑制能力,其IC50值分别为0.40和0.62μg/mL。化合物A24和A29对Fab I的酶催化活性具有较高的抑制能力,其IC50值分别为0.39和0.44μg/m L。构效关系分析表明,当R1取代基团烷烃链长度超过6个碳原子时,化合物对FabK的酶催化活力具有较强的抑制作用,当烷烃链长度为6个碳原子时,化合物对FabI和FabK的酶催化活力都具有较好的抑制作用。当烷烃链长度低于6个碳原子时,对FabI的酶催化活性抑制作用较强。因此,推断在细胞内,香豆素类化合物可通过阻止细菌体内不饱和脂肪酸的合成到达抑菌的作用。综上所述,香豆素类化合物对鱼类单殖吸虫具有良好的杀灭作用,对柱状黄杆菌和无乳链球菌等水产致病菌也具有良好的抑制作用,特别是其中多个高活性化合物具有开发成新型水产专用杀虫剂或抗菌剂的潜力。