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心力衰竭发生在许多心脏疾病的严重或者是病危阶段。在发达国家，患者占全部人数的1.5-2.0%，我国70岁以上人群中患病率高达10%，传统作用机制的药物，如RAAS抑制剂、ARBs、MRAs和β受体拮抗剂等，还存在着较高的由于射血分数降低导致的全因死亡率和住院率。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)是一类新作用机制治疗心力衰竭的药物，其中诺华公司研发的“LCZ696”在临床前和临床上表现出很好的治疗效果，但该化合物存在着合成收率低和专利保护的问题，因此，本论文将重点对其合成工艺、专利情况进行分析，开发新的高效绿色合成工艺路线，避开专利保护，为该产品的国内上市提供优质的原料药。
本论文在对原研厂家的合成路线和相关反应条件的专利保护进行分析后，设计了便捷和易于产业化的合成路线：
1.以联苯基为原料，并且在原料中引入甲基手性源，在原研厂家专利保护的第八族贵金属催化剂不能用于催化羰基转为手性氨基的情况下，在原研厂家从原料D-酪氨酸合成至关键中间体SACC08用了10步反应的情况下，我们设计的路线从原材料4-联苯乙酸合成至转氨酶催化底物SACC04，总收率58.3%，纯度99.75%。然后利用酶催化反应，得到关键中间体SACC08，总共用了5步反应。
2、我们用底物SACC04，对现有酶库的50种转氨酶进行对底物的选择性筛选，最终确定了ATA-36转氨酶的手性选择性最佳，ee值可达99.50%，接着对酶反应过程中的PH值、反应温度、助溶剂、氨基供体、底物浓度进行了条件筛选，初步得到在PH值为10左右，反应温度为50℃左右，助溶剂体系为40%浓度的DMSO，氨基供体为30%的异丙胺盐酸盐，底物浓度为10.0g/L时，酶催化反应效果最佳，转化率可达到83.55%。
3、考虑到酶的重复利用及实验过程中遇到的后处理中过滤难的问题，我们进行了酶固定化的条件筛选，最终确定了以共价键的固定方法，其最优固定化条件是：采用氨基环氧树脂HFA001，树脂/粗酶粉=4:1，磷酸缓冲盐体系(0.05 M，4 vol，pH 8.0-8.5)，固定化时间为10h，纯化水洗涤两次，保存条件：湿品在8℃左右保存。并且用此方法得到的固定化酶对酶催化反应的条件进行进一步的优化，确定了最优反应条件：PH值为11左右，反应温度为45-50℃，2M的异丙胺盐酸盐为氨基供体，助溶剂体系为40%浓度的DMSO，底物浓度为10.0g/L时，酶催化反应效果最佳，转化率可达到85%左右。
本研究表明，通过转氨酶催化合成LCZ696关键中间体SACC09的方法是可行的， 大大缩短了合成工艺路线，降低了成本，为后期患者提供廉价的抗心力衰竭新机制药物LCZ696，减轻患者负担，提高生活质量，也为后续研究提供了研究思路。
本论文在对原研厂家的合成路线和相关反应条件的专利保护进行分析后，设计了便捷和易于产业化的合成路线：
1.以联苯基为原料，并且在原料中引入甲基手性源，在原研厂家专利保护的第八族贵金属催化剂不能用于催化羰基转为手性氨基的情况下，在原研厂家从原料D-酪氨酸合成至关键中间体SACC08用了10步反应的情况下，我们设计的路线从原材料4-联苯乙酸合成至转氨酶催化底物SACC04，总收率58.3%，纯度99.75%。然后利用酶催化反应，得到关键中间体SACC08，总共用了5步反应。
2、我们用底物SACC04，对现有酶库的50种转氨酶进行对底物的选择性筛选，最终确定了ATA-36转氨酶的手性选择性最佳，ee值可达99.50%，接着对酶反应过程中的PH值、反应温度、助溶剂、氨基供体、底物浓度进行了条件筛选，初步得到在PH值为10左右，反应温度为50℃左右，助溶剂体系为40%浓度的DMSO，氨基供体为30%的异丙胺盐酸盐，底物浓度为10.0g/L时，酶催化反应效果最佳，转化率可达到83.55%。
3、考虑到酶的重复利用及实验过程中遇到的后处理中过滤难的问题，我们进行了酶固定化的条件筛选，最终确定了以共价键的固定方法，其最优固定化条件是：采用氨基环氧树脂HFA001，树脂/粗酶粉=4:1，磷酸缓冲盐体系(0.05 M，4 vol，pH 8.0-8.5)，固定化时间为10h，纯化水洗涤两次，保存条件：湿品在8℃左右保存。并且用此方法得到的固定化酶对酶催化反应的条件进行进一步的优化，确定了最优反应条件：PH值为11左右，反应温度为45-50℃，2M的异丙胺盐酸盐为氨基供体，助溶剂体系为40%浓度的DMSO，底物浓度为10.0g/L时，酶催化反应效果最佳，转化率可达到85%左右。
本研究表明，通过转氨酶催化合成LCZ696关键中间体SACC09的方法是可行的， 大大缩短了合成工艺路线，降低了成本，为后期患者提供廉价的抗心力衰竭新机制药物LCZ696，减轻患者负担，提高生活质量，也为后续研究提供了研究思路。