肺癌(Lung cancer)是世界上发病率和致死率最高的肿瘤。根据世界卫生组织最新报道,每年死于肺癌的人数超过110万,占所有癌症死亡人数的17.8%。2008年中国卫生部公布的中国居民死亡原因调查结果显示,肺癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因,每年大约有60万人死于肺癌。预计到2025年,我国肺癌每年发病人数会超过100万,成为“世界第一肺癌大国”。根据临床病理特征,肺癌被分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)(?)口小细胞肺癌(samll cell lung cancer, SCLC)。小细胞肺癌约占肺癌总数的20%～25%,临床分为广泛期(extensive disease, ED)和局限期(Limited disease, LD)。小细胞肺癌具有倍增时间短、生长迅速,早期即发生广泛的远处转移,易复发等特点,有60%～80%的病人确诊时即为广泛期(LD),其两年生存率仅为5%,五年生存率小于2%。小细胞肺癌的临床治疗以放疗与化疗为主。治疗过程中,躯体症状及治疗带来的不适会导致患者的情绪、心理状态和行为反应发生较大改变,严重影响了患者的生存质量(quality of life, QOL)、治疗效果,以及生存时间。因此,目前国外多个国家的临床肿瘤学家及临床心理学家已形成共识,即小细胞肺癌患者的治疗目标不仅要控制躯体症状,降低疾病与治疗带来的不良反应,还应降低患者的心理情绪困扰,提高患者的健康相关生活质量(Health-related quality of life, HRQOL)。健康相关生活质量是生活质量的重要组成部分,在医学研究领域主要是指个体生理、心理、社会功能三方面的状态评估。在肿瘤治疗及疗效评价过程中,健康相关生活质量(HRQOL)强调因为疾病或治疗所导致个人身体功能改变进而影响个体在心理、社会层面生活质量的改变,可由主观判断及客观测量来评量。肿瘤患者的HRQOL已经成为肿瘤临床治疗评价的最终考核目标之一,也是患者所接受的医疗服务有效性的一个重要指标。通常SCLC患者早期无特异性症状,就诊时却已经是中晚期,此时很多患者易失去治疗信心,出现明显的情绪障碍,并且患者多易采用否认、回避等消极的应对方式,导致心理压力增大,出现心理损伤。社会支持被看作是心理应激的保护因素。有效的社会支持可缓冲心理压力,增强个体的心理适应能力,社会支持也与个体的应对方式有密切关系。因此,肿瘤患者的情绪障碍、应对方式及社会支持等心理损伤或保护因素逐渐引起临床诊疗专家与临床心理学家的重视,成为心理社会肿瘤学研究的热点。鉴于小细胞肺癌的临床症状特点,早期诊断、早期治疗是降低患者躯体症状、改善生理、心理功能的根本性途径。应用临床标本寻找与肿瘤浸润转移相关的标志物,是实现早期诊断、提高五年生存率的有效手段。去整合素金属蛋白酶(ADisintegrin And Metalloprotease, ADAMs)家族是参与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)水解的一类重要蛋白水解酶,它既能够水解ECM,还可以水解并脱落存在于细胞膜表面的各类蛋白质分子,并进而调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互作用。因此,／ADAMs在肿瘤的发生、浸润转移中发挥着重要的作用。目前ADAMs在SCLC中的表达及其临床意义的研究未见报道。因此,检测ADAMs家族在小细胞肺癌中的表达水平,探讨其表达改变能否成为一个新的、有效的小细胞肺癌早期诊断和预后的标志物,对于SCLC的早期发现、早期治疗具有重要意义。综上所述,评估小细胞肺癌患者健康相关生活质量与患者的心理健康状态及其影响因素,探究与生活质量相关的心理行为反应及其作用,同时寻找辅助早期诊断的标志物,对于提升小细胞肺癌患者的生存质量、有效评价治疗效果和提高患者五年生存率具有重要意义。第一部分小细胞肺癌患者健康相关生活质量(HRQOL)评估小细胞肺癌患者多在早期即发生远处转移,五年生存率低,且治疗多采用放疗与化疗,因此在治疗过程中,疾病及治疗带来的不适会导致患者的生理、心理和行为反应发生较大改变,并严重影响患者的生存质量(QOL)与治疗效果。所以,在控制躯体症状,降低疾病与治疗带来的不良反应的同时疏导患者的心理情绪困扰,提高患者的健康相关生活质量(HRQOL)成为SCLC患者治疗的共同目标。本次研究结合临床肿瘤治疗、护理及临床心理学的相关学科知识,采用权威HRQOL测评量表,对SCLC患者的健康相关生活质量进行调查研究。本阶段研究以SCLC住院患者为研究对象,选取同期住院的非小细胞肺癌患者(NSCLC)及未筛选的其他肿瘤患者为对照组,在开展前期访谈的基础上,运用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)开发的健康相关生活质量问卷核心模块(QLQ-C30)和肺癌特异性模块(QLQ-LC13)的中文修订版对调查对象进行研究。一、小细胞肺癌患者QLQ-C30研究本次研究结果显示,SCLC患者组与非小细胞肺癌、其他癌症组患者组的整体生活质量分量表(overall quality of life)得分均较低,但SCLC患者组与其他两组之间差异无显著性(p>0.05),表明小细胞肺癌患者的整体健康状况不良,但与其他癌症患者相比无明显差异。QLQ-C30的功能分量表结果显示,SCLC患者组的情绪功能量表得分显著低于非小细胞肺癌组和其他肿瘤组得分(p<0.05); SCLC患者的社会功能量表得分显著低于非小细胞癌组(p<0.05),虽然低于其它肿瘤组,但差异无显著性(p>0.05),这表明与其他癌症患者相比,SCLC患者面临较多的情绪问题,并且社会功能显著变差。QLQ-C30的症状量表结果显示,SCLC患者组、非小细胞肺癌组和其他肿瘤组在疲劳、疼痛、恶心呕吐三个症状量表得分均较低,且SCLC患者的疲乏量表得分显著低于非小细胞肺癌组和其他肿瘤组(p<0.05)；疼痛症状量表得分低于其他肿瘤组,差异有显著性(p<0.05)。这部分结果表明,SCLC患者的躯体疲劳与疼痛感受比他肿瘤患者更差,躯体症状更为明显。单项功能量表结果显示,SCLC患者组在失眠、食欲丧失、腹泻、经济困难分量表的得分较低,且失眠量表得分显著低于非小细胞肺癌组和其他肿瘤组(p<0.05)。这一结果表明SCLC患者多存在失眠症状,且与其他肿瘤组患者相比症状更为严重。二、小细胞肺癌患者QLQ-LC13研究肺癌特异性模块(QLQ-LC13)是用来检测肺癌患者生命质量相关的疾病和特异性症状的问卷,是QLQ-C30的有效补充。本次研究结果显示,小细胞肺癌患者与非小细胞肺癌患者的气促、咳嗽、胸痛、咯血症状分量表得分较低,有明显的症状表现,但小细胞肺癌患者的气促、胸痛及其他部位疼痛分量表得分显著低于非小细胞肺癌患者(p<0.05),症状更明显,表明SCLC患者在这三个方面的症状困扰更为严重。三、不同年龄与性别的小细胞肺癌患者QLQ-C30评估结果本次研究结果显示,不同年龄阶段患者的情绪功能、社会功能、呼吸困难、失眠和经济困难5个分量表的得分存在显著性差异(p<0.05)；不同性别患者HRQOL评估结果显示,女性患者与男性患者总体健康质量无显著性差异,但女性表现出较低的功能量表得分与较高的症状量表得分。其中,女性患者的角色功能、情绪功能、认知功能与社会功能分量表与失眠、便秘症状量表得分均显著低于男性患者(p<0.05);疲劳、恶心呕吐、疼痛、呼吸困难和腹泻症状分量表及经济困难分量表得分显著高于男性,差异具有显著性(p<0.05)。四、不同婚姻状况的小细胞肺癌患者QLQ-C30结果比较本次研究结果显示,不同婚姻状况患者的多项功能与症状分量表得分存在显著性差异。其中已婚患者整体生活质量显著高于离异与独身/丧偶患者(p<0.05)；离异患者的情绪功能、角色功能、认知功能、疼痛、食欲丧失与经济困难分量表得分显著低于已婚患者(p<0.05)；独身／丧偶患者的情绪功能、角色功能、食欲减退、疼痛、失眠与经济困难量表得分低于已婚患者,差异具有显著性(p<0.05)。五、不同学历水平的小细胞肺癌患者QLQ-C30结果比较本次研究结果显示,不同学历水平小细胞肺癌患者的整体健康水平之间无显著性差异,但角色功能、认知功能、社会功能、失眠、经济困难分量表得分存在显著性差异(p<0.05)。六、不同治疗费用支付方式的小细胞肺癌患者QLQ-C30结果比较研究结果显示,采用不同治疗费用支付方式的小细胞肺癌患者之间HRQOL存在显著性差异。自己负担治疗费用患者的认知功能、情绪功能、失眠、呼吸困难与经济困难分量表得分显著低于有医疗保险的患者(p<0.05),但自费患者的角色功能、社会功能、疲乏、疼痛、食欲丧失分量表得分高于有保险的患者,差异具有显著性(p<0.05)。七、不同确诊时间的小细胞肺癌患者QLQ-C30结果比较本次研究结果表明,不同确诊时间的小细胞肺癌患者之间的HRQOL存在显著性差异,确诊时间≤6个月患者的其整体健康水平及躯体功能、认知功能、情绪功能和社会功能分量表得分均显著低于确诊时间≥12个月的患者(p<0.05)且二者之间的疲乏、呼吸困难、食欲减退及失眠分量表得分存在显著性差异(p<0.05)。第二部分小细胞肺癌患者心理健康水平及损害与保护因素研究心理社会肿瘤学与临床肿瘤学的研究均表明,癌症的发病是多因素、多阶段、多步骤综合作用的结果,心理社会因素在癌症的发生、发展以及预后过程中均具有重要作用,也是患者健康相关生活质量(HRQOL)的重要影响因素。SCLC的恶性程度高,对人们生命威胁较大,多数患者确诊后会出现不同程度的焦虑、抑郁、恐惧等情绪反应。患者因为不同的成长环境与生活经验会构建不同的社会支持系统,这将对SCLC患者的应对方式与心理行为反应产生不同的影响。此外,疾病和治疗过程伴发的疼痛、恶心、呕吐等躯体反应,也会引起患者无助、抑郁、愤怒的情绪反应与消极的行为应对。因此,在研究的第二阶段,我们将对SCLC患者的情绪困扰、社会支持、应对方式及心理健康水平进行深入研究。首先,以SCLC患者为研究对象,以其他未筛选的肿瘤患者为对照组,运用医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)和医疗社会支持量表中文版(Medical Outcomes Study Social Support Survey,MOS-SSS-CM),对SCLC患者的情绪困扰及社会支持情况开展研究,并对SCLC患者的健康相关生活质量(HRQOL).情绪障碍及社会支持之间的关系进行探讨。其次,以SCLC患者和健康对照组为研究对象,运用90项症状自评量表(90Symptom Check List,SCL-90).生活事件量表(Life Event Scale,LES)和医学应对问卷(Medical copig modes questionnaire,MCMQ)对SCLC患者的心理健康状况、生活事件经历及应对方式进行研究。本部分主要研究结果如下：一、小细胞肺癌患者抑郁和焦虑情绪量表测评医院焦虑抑郁量表(HADS)主要应用于综合医院病人中焦虑和抑郁情绪的筛查。HAD共由14个条目组成,其中7个条目评定抑郁,7个条目评定焦虑。本次研究结果显示,有11%的SCLC患者的焦虑和抑郁得分均≥11分(有明确的情绪障碍)；有23%的患者抑郁分量表得分≥11分和21%的患者焦虑分量表得分高于11分；有43%的SCLC患者抑郁量表和47%的患者焦虑量表得分≥8(临界值)。SCLC患者得分高于临界值的人数与其他肿瘤组比较,在焦虑状况上差异具有显著性(p<0.05)。二、小细胞肺癌患者社会支持及其与情绪障碍、HRQOL之间的关系本次研究结果显示,SCLC患者和对照组患者比较,社会支持总量表得分无显著性差异(p>0.05),但SCLC患者信息和情绪性支持维度显著低于对照组(p<0.05)。分析SCLC患者HRQOL.抑郁焦虑情况和社会支持之间的关系发现,患者社会支持的量表总分及4个分量表与抑郁焦虑之间均存在显著负相关(p<0.01),与HRQOL量表中的躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能、失眠均存在正相关(p<0.05)。三、小细胞肺癌患者心理健康水平评估SCL-90是对个体的心理健康水平进行评估的自评量表,含有九项因子：躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执及精神病性,分别反映个体在某一方面的症状情况。研究结果显示,SCLC患者SCL-90的总分和九项因子得分均显著高于健康组,差异具有显著性(p<0.05)。SCLC广泛期(LD)患者的躯体化、人际关系敏感、焦虑、抑郁因子得分显著低于局限期(ED)期患者(p<0.05)。四、小细胞肺癌患者生活事件调查生活事件量表(LES)是自评量表,包含三类常见的生活事件：家庭生活、工作学习、社交及其他。本次研究结果显示,SCLC患者在确诊前生活事件总刺激量、负性事件刺激量及生活事件总频数均显著高于健康对照组(p<0.05)。正性事件刺激量与对照组之间无显著性差异(p>0.05)。五、小细胞肺癌患者应对方式测评医学应对方式问卷(MCMQ)是专用于病人的应对方式问卷,有面对、回避和屈服三个分量表。其中面对被视为积极、成熟的应对方式,回避和屈服应对方式被认为是消极、悲观的方式。本次调查结果显示,SCLC患者的回避、屈服应对评分显著高于量表常模；ED期患者屈服应对评分显著高于LD期患者(p<0.05)),且不同年龄与受教育水平患者的应对方式存在显著性差异(p<0.05))。第三部分影响小细胞肺癌患者接受心理干预的因素研究前述研究结果显示,小细胞肺癌患者的健康相关生活质量及心理健康水平均明显降低。针对这一现状,有效的心理健康服务可能成为改善小细胞肺癌患者的身心功能的有效途径之一。心理健康服务是对各类精神病人、心身疾病患者及问题行为的个体开展有效的心理干预,从而改善精神状态,提高心理应对能力,促进个体心理健康的过程。肿瘤心理干预的目的就是当患者及家人面临癌症带来的心理挫折和心身功能改变时,帮助他们正视困难,度过危机,并改善自身心境,激发他们的自信心,从而促进心理康复、提高抗癌意识等。目前,我国肿瘤患者心理干预工作较既往虽有一定发展,但与欧美国家相比仍有较大差距,这既与我国心理干预发展水平、从业人员技能等存在一定关系,也与患者、患者家属及临床工作者对心理干预的认识水平、接受程度存在密切联系。因此,本次研究在此阶段并未盲目的开展心理干预,而是以小细胞肺癌患者为研究对象,采用自制问卷,就患者对心理干预/理健康服务的接受程度、不接受的原因以及患者惯用的心理危机解决方式开展深入调研,从而为有效开展小细胞肺癌患者心理干预,进而提高患者健康相关生活质量与心理健康水平提供参考依据。一、小细胞肺癌患者对心理干预的认知现状本次调查显示,有64%的小细胞肺癌患者对心理干预/理健康服务完全不了解,只有4%的患者表示对心理干预比较了解；虽然有51%的SCLC患者认为自己需要接受心理干预,但只有有13%的患者表示愿意接受心理健康服务。二、影响小细胞肺癌患者接受心理干预的因素研究本次研究结果显示,不同受学历水平对患者接受心理干预具有显著影响(p<0.05)。有81%的患者认为心理干预的对象是精神病人；认为心理干预对肿瘤治疗一定有帮助的病人为7%,可能会有帮助的为19%,有52%的病人认为没有帮助。有15%的患者认为看心理医生是一件无聊的事情；有9%的患者认为自己会调整好自己的心态；有77%的患者担心接受心理干预别人会用异样的眼光看自己。有95%的患者认为接受心理干预会增加经济负担。三、小细胞肺癌患者解决心身功能及情绪问题的方式调查本次调查显示,当出现抑郁、焦虑的情绪反应时,有25%的患者选择和自己调整。33%的患者选择向主治医师寻求帮助；28%的患者选择向亲近的亲人发泄,没有患者选择寻求心理干预。第四部分ADAM-12在小细胞肺癌中表达的临床意义基于小细胞肺癌的临床特点和上述对小细胞肺癌患者健康相关生活质量、情绪障碍及心理健康评估结果,早期诊断、早期治疗与患者躯体症状、生理心理功能损伤、评价预后密切相关。应用临床标本寻找与肿瘤浸润转移相关的标志物,则是实现早期诊断,提高五年生存率的有效手段。鉴于ADAMs在调节细胞增殖和运动中的作用,并且ADAMs与SCLC的关系未见报道,本研究对ADAMs在SCLC中的表达以及其与SCLC患者预后的关系进行了研究,力图寻找到帮助早期诊断和评价预后的指标。本部分主要研究成果如下：一.ADAMs在SCLC组织中的表达本研究应用免疫组化的方法检测ADAM-8.-10、-11、-12、-15和-17在150例SCLC病人组织和毗邻正常肺组织中的表达。结果表明,ADAM-8,-10,-11,-15和-17在SCLC组织中的表达,分别为31.33%(47/150),34.66%(52/150),19.33%(29/150),39.33%(59/150)和10%(15/150),但ADAM-12在93.33%(140/150)的组织样品中表达,强阳性表达(grade3)的组织样品为72.67%(109/150),并且ADAM-12在细胞内定位于细胞浆和细胞膜上,在细胞核内没有ADAM-12的阳性着色。以上结果显示,ADAM-12在SCLC中表达较高,几乎所有SCLC组织都有表达。二.ADAM-12作为一个独立的预后因素,其表达与SCLC的预后成负相关单因素生存分析表明ADAM-12(P=0.022)的表达与病人的生存预后呈显著负相关,而ADAM-8(P=0.903)、ADAM-10(P=0.075)、ADAM-11(P=0.317)、ADAM-15(P=0.349)和ADAM-17(P=0.427)的表达与病人的生存预后没有相关性。多因素生存分析与此结果相一致,发现ADAM-12是一个独立的负相关预后指标(P=0.049,HR=0.443,95%CI:0.197to0.995).Spearman相关分析表明ADAM-12的表达水平与病人的临床分期密切相关(r=0.857,P<0.001),局限期病人ADAM-12表达水平显著高于广泛期病人(P<0.001)。同时,ADAM-12表达阳性和阴性病人之间的临床病理因素比较结果表明,临床分期与病人的预后在ADAM-12表达阳性和阴性病人之间有明显的统计学意义(P=0.037)。以上结果说明ADAM-12可以做为一个独立的指标评价SCLC病人的预后。ADAM-12的阳性表达率越高,病人的生存期就越短,预后就越差,ADAM-12的表达与SCLC病人预后之间的关系是显性负相关。三、SCLC患者血清和尿液ADAM-12的表达水平70例SCLC患者和40例健康人群的血液和尿液被收集。受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)表明SCLC患者血清ADAM-12的水平病人显著高于正常人(502±234vs180±92pg/ml, P<0.001),而且ED期的病人显著高于LD期的病人(586±205vs317±185pg/ml); SCLC病人尿液中ADAM-12的水平显著高于正常人(404+247vs128±50pg/m1),ED期的病人显著高于LD期的病人(477±201vs303±152pg/m1)。以上结果表明,血清和尿液中ADAM-12的水平与SCLC的病情进展成正相关,可以作为SCLC病人辅助诊断和判断预后的指标。第五部分结论、创新点以及不足一、结论1、小细胞肺癌患者健康相关生活质量水平较低,与其他肿瘤患者相比虽整体水平无显著差异,但在情绪、社会功能方面表现更差。SCLC患者的情绪困扰、疼痛、疲乏等症状表现明显。性别、年龄、受教育水平等多项人口社会学因素及疾病确诊时间均对小细胞肺癌患者的健康相关生活质量具有显著影响。2、小细胞肺癌患者的社会支持系统与其他肿瘤患者之间无差异；SCLC患者社会支持的多个维度与HRQOL及抑郁或焦虑存在相关。3、小细胞肺癌患者的心理健康水平显著低于健康群体；小细胞肺癌患者在患病前的应激性生活事件总频数高于健康对照组,并且在应对过程中多采取消极应对方式。小细胞肺癌患者对心理干预的认知水平、接受水平均较低；多种因素阻碍了小细胞肺癌患者接受心理干预。4. ADAM-12在SCLC病人的组织标本、血液和尿液中高表达,而且与病情的发生、发展密切相关,可以作为SCLC临床诊断和评价预后的一个指标。二、创新点和不足1、本研究在国内首次对SCLC住院患者的健康相关生活质量现状进行了有效评估,并且对患者的社会支持与HRQOL之间的关系进行深入探讨。2、本次研究对住院小细胞肺癌患者的情绪障碍、生活事件、应对方式开展评量,并就上述因素对SCLC患者心理健康及HRQOL的影响进行深入探讨。3、本研究在国内外首次报道了ADAMs家族成员在小细胞肺癌中的表达,发现ADAM-12可以作为小细胞肺癌辅助诊断和评价预后的标志物,有重要的临床意义。4、本研究不足之处有以下方面：(1)患者对研究内容的理解程度存在一定的差异,可能会对研究结果产生一定的影响。(2)本研究只是初步探讨了小细胞肺癌患者对心理干预的认知现状与影响因素,更为深入的研究及应对策略因在后续研究中会继续跟进,所以未做报道。(3)由于SCLC以化疗和放疗为主要治疗方式,因此缺乏新鲜的临床病理标本数据的支持,所用标本均为石蜡包埋标本。