紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药,其主要有效成分为紫草素和其光学异构体阿卡宁。紫草素和阿卡宁显著的抗肿瘤活性已被大量研究所证实,但目前一直没有应用于临床抗肿瘤,主要存在的问题在于其广泛的细胞毒作用,杀伤肿瘤细胞的同时产生了对正常细胞的细胞毒作用。近年来,我们以降低紫草素毒性和提高抗肿瘤作用选择性为目标,对紫草素进行了大量的结构修饰和改造。研究中发现,将紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化（二甲基紫草肟衍生物）可有效降低化合物对正常细胞的杀伤作用,而仍然表现出强的肿瘤细胞抑制活性,展现了与紫草素完全不同的作用机制。二甲基紫草肟衍生物的母核结构为5,8-二甲氧基-1,4-萘醌二肟（DMO）,侧链为一条六元不饱和碳链,在侧链α碳上有一取代基。目前缺少具有不同侧链的DMO衍生物构效关系的相关研究报道,本研究设计、合成了以DMO为母核结构的6位各类基团取代的衍生物并进行了较为详细地构效关系探讨,期望通过构效关系的研究简化紫草肟结构,得到抗肿瘤活性更强、工业生产上更为简单的化合物。我们首先设计合成了6位无取代,酯基取代的DMO衍生物,遗憾的是化合物均未表现出令人满意的体外抗肿瘤活性(IC₅₀大于25μM)。随后,我们设计合成了6位烷基取代α位分别为羟基、乙酰氧基和异戊氧基的DMO衍生物,结果表明α取代基相同情况下随着侧链碳链的增长活性先提高后下降,侧链烷基相同情况下α取代基为异戊氧基活性最佳而羟基活性最弱,其中6-（1-（异戊氧基）壬烷）DMO活性最好(IC₅₀=0.4μM)。接着,为探讨α取代基的有无对活性的影响,我们设计合成了无α取代基的6位烷基取代的衍生物,通过比较,我们发现相同侧链烷基情况下无α取代基衍生物活性仅次于异戊氧基α取代基衍生物,据此我们推测DMO衍生物的体外抗肿瘤活性和母核上连接基团的脂溶性有关,可能脂溶性基团对提高抗肿瘤活性有帮助。此外,我们发现α位的手性中心对活性无明显影响,光学纯的化合物并未表现出优于消旋体的活性。最后,我们选择了活性良好且便于衍生的6-（1-（羟基）正十一烷基）DMO进行了水溶性前药的设计,共合成得到4个氨基酸酯类衍生物。综上所述,本研究共合成了64个目标化合物,经¹H NMR、¹³C NMR确证了结构并对所合成化合物进行了人类结肠癌细胞HCT-15体外增殖抑制作用研究,充分研究了构效关系,获得了具有良好体外抗肿瘤活性且易于合成的DMO衍生物,并在此基础上进行了氨基酸酯类的前药设计和合成,为此类化合物进一步的体内抗肿瘤活性研究奠定了基础。