金黄色葡萄球菌是一种常见的革兰氏阳性球菌，可引起化脓性感染、肺炎、伪膜性肠炎等局部感染，甚至脓毒血症、败血症等全身性感染。上世纪四十年代青霉素诞生，有效的控制了金黄色葡萄球菌所引发的感染。一些金黄色葡萄球菌能产生β-内酰胺酶，对青霉素耐药，甲氧西林可有效治疗此类金黄色葡萄球菌的感染。1961年耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)在英国首次发现，此类菌株致病性强，耐药性严重，所引发的感染逐步蔓延流行，发病率迅速增加，成为临床严重的致病菌。根据世界疾病预防控制中心的调查，每年因MRSA严重感染死亡的患者有9000人左右，病人全身感染病死率高达50％；临床上金黄色葡萄球菌的感染中MRSA占20-50%，某些医院甚至高达80%以上，其中医院获得型感染和社区获得型感染越来越普遍，严重威胁着人类的生命健康。　　MRSA的治疗是十分棘手的难题，菌株对除万古霉素外的现有抗菌药物，如氨基糖苷类、β-内酰胺类、磺胺类、大环内酯类、喹诺酮类等抗生素均有不同程度的耐药。第四代头孢菌素例如头孢唑兰、头孢噻利等对MRSA虽有一定的抗菌活性，但不能满足治疗需要。万古霉素强烈的毒副作用使部分病人无法耐受，并且临床上已经出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)。此外，我国抗生素存在大量不规范使用，导致MRSA感染流行强度较高，防治形势非常严峻。因此，发展新一代抗MRSA药物迫在眉睫。　　MRSA对β-内酰胺类抗生素的耐药机制为细菌基因突变产生的高分子量、低亲和力的青霉素结合蛋白(PBP)2a与β-内酰胺类抗生素的结合能力极低，导致β-内酰胺类药物不能阻止细菌细胞壁的合成，从而引发耐药。　　头孢洛林酯(Ceftarolinefosamil)是由日本武田公司开发，美国森林制药公司获得市场授权的新一代头孢菌素类抗生素，从第四代头孢菌素头孢唑兰发展而来，是头孢洛林的N-膦酰化前药，对青霉素结合蛋白(PBP)2a具有很高的亲和力，具有广谱抗菌活性，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、异质性耐药金黄色葡萄球菌(hetero-MRSA)、多重耐药性的金黄色葡萄球菌(Multi-resistantStaphylococcusaureus)、耐药肺炎链球菌等革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌如流感嗜血菌和卡他莫拉菌等均有良好的抗菌活性。已于2010年10月29日获得FDA批准上市，用于治疗社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤组织感染，此两类疾病属于严重威胁人类生命健康的感染，病死率高，因此头孢洛林酯具有广阔的临床应用前景。　　本课题研究了头孢洛林酯两个侧链(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸、2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑和中间体7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巯基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成方法，对工艺进行了优化，为头孢洛林酯的研究与开发奠定了基础。　　目的：合成头孢洛林酯7位侧链(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸，3位侧链2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑和中间体7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巯基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，对合成工艺进行优化。　　方法：以氰乙酰胺为原料，经过亚硝酸钠、冰醋酸亚硝化，硫酸二乙酯乙基化制得2-氰基-2-乙氧亚胺基乙酰胺，然后经三氯氧磷脱水，氰基在氯化铵、浓氨水作用下氨解成脒基，经液溴、硫氰酸钾作用闭环，氢氧化钠水解制得(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(7)。以4-乙酰吡啶为原料，经过液溴溴代制得4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐，二硫化碳与氨气反应制得二硫代氨基甲酸铵，两化合物反应闭环生成2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑氢溴酸盐，脱氢溴酸盐制得2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑(12)。以头孢母核3-羟基头孢为原料，经过甲磺酰氯甲磺酰化后，与3位侧链2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的钠盐缩合，之后碘甲烷对吡啶环甲基化，五氯化磷、吡啶脱氨基保护基苯乙酰基，浓盐酸脱羧基保护基二苯甲基得到头孢洛林酯中间体7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巯基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(1)。　　结果：经过路线筛选和工艺优化，合成了头孢洛林酯7位侧链(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸，收率为30.8%；合成了3位侧链2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑，以原料4-乙酰吡啶计，收率为：27.2%；合成了7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巯基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，以原料3-羟基头孢计，收率为27.5%。产物的结构经过熔点、质谱、核磁共振谱得到初步确认。　　结论：合成了头孢洛林酯两个侧链以及中间体7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巯基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，原料便宜易得，操作简便，反应条件温和，后处理方便，适合工业化生产。