TPU载药气道支架的3D打印构建及药物释放调控研究

来源 :广州医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:yolanda0104
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目的:气道狭窄是一种常见的呼吸系统疾病,可造成患者呼吸障碍,严重时出现窒息甚至导致患者死亡。植入气道支架是临床常用的一种微创介入疗法,可以迅速解除患者的呼吸困难症状,因其对患者的心肺功能要求低,现已成为临床治疗的重要手段之一。然而,植入支架治疗过程中存在支架移位、组织感染和肉芽组织增生导致反复再狭窄等亟待解决的难题。本文采用3D打印技术设计和制备具有多层结构的个性化载药气道支架,解决支架与患者气道结构不匹配引发的移位问题;而在支架载药结构内装载抗肿瘤药物,在扩张狭窄气道的同时进行缓释靶向局部给药,抑制肉芽组织过渡增生,解决临床治疗存在的反复再狭窄和感染难题。采用体外细胞实验评价支架的安全性和有效性。方法:以医用级热塑性聚氨酯(TPU)为基材、添加HM-531亲水改性剂,采用熔融共混改性制备TPU/HM-531支架材料,通过亲水改性剂的溶出效应构建药物释放所需的微孔通道;采用3ds Max 2019软件设计具有三层复合结构的气道支架,由内层、中层、和外层组成,外层表面分布有钉状凸起,优化3D打印工艺,制得外观良好、结构完整、表面平滑的气道支架,研究径向压缩率对气道支架力学性能影响;选择综合性能优异的改性材料打印制备气道支架,研究地塞米松、紫杉醇和丝裂霉素C的装载方案和释放行为调控方法,筛选最优的支架结构和载药方案;以临床使用的紫杉醇注射液为参比样品,对紫杉醇气道支架第50天的释放液进行体外细胞实验,初步评价其生物安全性和抑制肿瘤细胞的有效性。结果:随着HM-531含量增加,改性材料的熔融指数增大,平衡扭矩和接触角减小,拉伸强度和断裂伸长率呈现先增加然后降低变化趋势;当HM-531用量为10.0%时,共混物的平衡扭矩为6.0 N·m、熔融指数为37.08g/10min、接触角为21.79°、拉伸强度34.98MPa、断裂伸长率为939.71%,HM-531含量为7.5~10%的改性材料具有优异的综合性能。共混物的差示扫描(DSC)曲线只出现一个熔融峰和一个结晶峰,动态热机械(DMA)损耗因子曲线只出现一个玻璃化转变温度,说明HM-531与TPU的相容性良好。随着HM-531用量增加,熔融峰和结晶峰向高温方向移动,玻璃化转变温度向低温方向移动,说明HM-531对TPU产生了较好的增塑效应。改性材料的水浴模拟造孔发现,支架材料HM-531含量增加,水浴时间增长,微孔的数量增多、孔径增大,HM-531从TPU基体中溶出并构建出药物释放所需的微孔通道。在打印温度220℃、打印速度5mm/s、移动速度120mm/s和回退速度10mm/s条件下制备出结构完整、管腔通畅、外表面平滑、效果良好的气道支架,当径向压缩率为20%时,径向支撑力、压缩强度和压缩弹性模量分别达到156.16 N,1.2 MPa和8.71 MPa。增加HM-531用量可提高药物释放速率,改变药物载体种类(如改变PEG分子量、将PEG与水复配)可调控药物释放行为,筛选出紫杉醇载药气道支架的最优方案:支架外层HM-531用量10%、PEG 400为药物载体、药物浓度为15mg/mL,药物释放持续时间可达90天,累积释放量可达52.97%。紫杉醇浓度为0.03μg/mL的释放液稀释对CNE2肿瘤细胞的抑制效应大于0.06μg/mL的紫杉醇注射液,对L929成纤细胞的活性影响小于紫杉醇注射液。结论:本文以TPU及其亲水改性共混物为支架材料,采用3D打印技术制备了综合性能优异的气道支架材料,具有良好的径向支撑性能,可装载紫杉醇等药物。改变支架外层亲水改性剂HM-531用量和药物载体可实现药物释放行为的调控,紫杉醇气道支架的体外模拟释放持续时间达到了临床要求的90天,释放液对成纤细胞的活性影响较小,对肿瘤细胞的抑制效应良好。本研究为新型气道支架的产品开发和临床应用奠定了良好的实验基础,有望解决支架移位和反复再狭窄等临床难题,具有良好的临床应用前景。
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