为了提高药物治疗疾病的效果，药物体系的设计正朝着靶向和缓时释放药物的方向发展。近期的研究表明，前体药物(Prodrugs，简称前药)能提高药物的靶向性、稳定性、延长药效时间、改善药物的水溶解和降低药物的毒副作用。 多糖具有非常好的生物亲和性、生物可降解性和无毒性，被认为是一种非常理想的生物医学材料。以多糖为载体的前药不仅可以克服药物在使用过程中的一些缺陷，还能起到靶向缓释药物的作用。所以，近年来以多糖为载体的高分子前药已成为研究的热点。 吲哚美辛(Indomethacin)在临床上常用于治疗类风湿性关节炎及强直性脊柱炎等疾病，但经口服容易产生胃溃疡、胃穿孔以及上消化道出血等副作用。如果通过合成的方法，将吲哚美辛直接与多糖载体通过化学键偶联而形成一种高分子前药，则可望解决上述问题。 本论文选用吲哚美辛为模型药物，着重研究以多糖为载体的吲哚美辛高分子前药，包括前药的合成，结构分析，体内、外药物释放性能及机理研究。 (1)结肠靶向纤维素醚类衍生物—吲哚美辛高分子前药的研究 以纤维素醚类衍生物(羟乙基纤维素和甲基纤维素)为原料、N，N—二环己烷碳二亚胺(DCC)为偶联剂、4-(N，N—二甲胺基)吡啶(DMAP)为催化剂，于室温下合成出羟乙基纤维素—吲哚美辛高分子前药和甲基纤维素—吲哚美辛高分子前药。采用红外光谱(FITR)、核磁共振波谱(NMR)、紫外—可见光谱(UV—vis)对前药的化学结构进行了分析，结果表明这些前药中不同含量的吲哚美辛基团通过酯键与纤维素醚类衍生物主链相连接。采用高效液相色谱(GPC)和气相色谱(GC)研究了纤维素醚类衍生物及其吲哚美辛前药在体外结肠酵解液中的降解行为，结果发现较低分子量的羟乙基纤维素最易发生降解，其次是较高分子量的羟乙基纤维素和甲基纤维素。纤维素醚类衍生物—吲哚美辛前药在结肠酵解液中的降解能力依赖于纤维素醚类衍生物主链的降解性以及吲哚美辛基团的含量，这些因素同样影响着前药的药物释放行为。含有易降解的羟乙基纤维素主链及较少吲哚美辛基团的前药(HECL—IND)在结肠酵解液中30h内能持续释放出吲哚美辛，它们在模拟胃液和小肠液中显示出较高的稳定性。因此，HECL—IND表现出较好的结肠靶向缓释药物的性能，具有一定的临床应用价值和前景。 (2)直链淀粉—吲哚美辛高分子前药的研究 以直链淀粉为原料、DCC为偶联剂、DMAP为催化剂，于室温下合成出直链淀粉—吲哚美辛高分子(Am—IND)前药。FITR、NMR和UV—vis分析结果表明，Am—IND前药中不同含量的吲哚美辛基团通过酯键与直链淀粉主链相连接。体外药物释放实验结果表明，Am—IND前药在模拟胃液中基本不释放吲哚美辛原药，而载药量较低的前药在模拟小肠液和结肠酵解液中能缓慢地释放出吲哚美辛，说明这些前药具有肠部位靶向缓释药物的性能。这不仅有利于吲哚美辛长时间发挥药效，而且可以减弱或消除吲哚美辛对胃的损伤。动物实验研究结果显示，Am—IND前药经SD大鼠口服后，1天之内能在小肠和结肠部位缓慢释放出吲哚美辛，而在胃中的药物释放量则较少。药物代谢动力学分析结果显示，Am—IND前药释放出的吲哚美辛在SD大鼠体内的吸收、分布和消除的速率均低于吲哚美辛原药的速率，将有利于吲哚美辛长期发挥药效。Am—ND前药的亲水溶胀性能对其体内、外药物释放行为产生严重影响，溶胀性能较好的前药能起到缓释吲哚美辛的作用，无亲水溶胀性能的前药则基本上不释放药物。与吲哚美辛的临床用药—吲哚美辛肠溶片相比较，发现Am—IND前药比吲哚美辛肠溶片具有更加优越的肠部位缓释吲哚美辛的性能，因而具有更高的实用价值和应用前景。