【摘 要】
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背景我国女性围绝经期冠心病（PMCHD）呈升高趋势,传统的雌激素治疗围绝经期综合征不仅会增加血栓栓塞、恶性肿瘤的发生几率,且增加心血管疾病风险。女贞二仙合剂作为本团队自主研发的院内制剂显著治疗围绝经期综合征,但其对于冠心病是否具有保护机制尚不明确。网络药理学作为系统性分析中药复方的有效工具,其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辨证论治原则一致,已广泛应用于中药研究。为此,本实验借用网络药理学分析
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背景我国女性围绝经期冠心病（PMCHD）呈升高趋势,传统的雌激素治疗围绝经期综合征不仅会增加血栓栓塞、恶性肿瘤的发生几率,且增加心血管疾病风险。女贞二仙合剂作为本团队自主研发的院内制剂显著治疗围绝经期综合征,但其对于冠心病是否具有保护机制尚不明确。网络药理学作为系统性分析中药复方的有效工具,其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辨证论治原则一致,已广泛应用于中药研究。为此,本实验借用网络药理学分析,预测女贞二仙合剂干预围绝经期综合征的核心靶点通路,进一步探析女贞二仙合剂干预去卵巢心肌梗死大鼠损伤的作用机制,为PMCHD的新药研发提供新策略。目的通过网络药理学联合分子对接方法探讨女贞二仙合剂干预去卵巢大鼠心肌梗死损伤的作用机制。方法1.采用文献检索与TCMSP数据库收集女贞二仙合剂组成药材女贞子、仙茅、淫羊藿、巴戟天、当归、知母、黄柏的主要化学成分和作用靶点,从Gene Cards、OMIM、Pharm Gkb、TTD、Drug Bank五大疾病数据库共查找围绝经期综合征对应的靶点。将成分靶点和疾病靶点构建韦恩图,并通过GO和KEGG通路富集这些获得的交集靶点。在软件Cytoscape中构建“药物-活性化合物-靶点”网络,通过Cytoscape插件-Cyto NCA筛选女贞二仙合剂治疗围绝经期综合征的核心化合物和核心靶点并绘制关系网络。依据Auto Dock Vina软件和Perl脚本对核心化合物与核心靶点进行分子对接。2.选择8周龄SD雌性大鼠,给予不同浓度的女贞二仙合剂干预,适应性给药7天后通过双侧卵巢切除术建立去卵巢大鼠模型,继续连续灌胃给药8周后,通过结扎冠状动脉前降支建立心肌梗死模型,期间每隔2周行目内眦采血,在行心梗手术后7、28天,通过超高分辨小动物超声系统检测各组小鼠心脏功能;28天后处死小鼠。通过Elisa法测定大鼠雌激素水平;采用2,3,5-三苯基四唑（TTC）染色法测定小鼠梗死面积;采用HE染色明确心脏病理结构;Masson染色法测定心肌纤维化;电镜观察大鼠心肌细胞微观结构;Western blotting（WB）检测PI3K、p-AKT表达水平。结果1.通过网络药理学分析并筛选共从TCMSP数据库准筛选出女贞二仙合剂潜在的有效活性成分共117个,映射出1863个作用靶点;在Gene Cards、OMIM、Pharm Gkb、TTD和Drug Bank数据库中筛选出534个与PS相关的靶点,将药物靶点同疾病靶点取交集,筛选出52个女贞二仙合剂治疗PS靶标;通过构建PPI网络并过滤,得到女贞二仙合剂治疗围绝经期综合征中CASP3、CXCL8、IL6、MAPK1、TNF、TP53和VEGFA等7个核心靶点;通过构建GO及KEGG富集分析发现AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化、人巨细胞病毒感染和PI3K-Akt等信号通路,分子对接发现槲皮素与CASP3、CXCL8、IL-6、MAPK1、TNF、TP53、VEGFA;木犀草素与CASP3、IL-6、MAPK1、TNF、TP53、VEGFA有很好的结合能力。2.动物实验结果显示,行去卵巢手术后8周后模型组大鼠体质量升高、卵巢质量下降,女贞二仙合剂给药8周后对去卵巢大鼠体质量、卵巢质量未见显著影响;去卵巢术后行心肌梗死7天和28天后,模型组大鼠左室射血分数明显下降（P＜0.001）,女贞二仙合剂可以明显改善左室射血分数的下降,给药28天后显著改善（P＜0.05）,表明女贞二仙合剂可以改善心肌梗死后心功能;女贞二仙合剂干预后,心肌纤维化以及炎性细胞数降低;心肌组织超微结构提示,雌激素组及女贞二仙合剂组心肌细胞线粒体的形态优于模型组;心肌梗死后大鼠心肌组织中PI3K、p-AKT表达水平显著升高（P＜0.05）,女贞二仙合剂低剂量组,可明显降低PI3K、p-AKT的蛋白水平,尤以p-AKT的水平最为显著（P＜0.05）。结论1.女贞二仙合剂治疗围绝经期综合征的有效靶点可能是CASP3、CXCL8、IL6、MAPK1、TNF、TP53和VEGFA等7个核心靶点,预测可能通过PI3K/AKT通路保护围绝经期心肌梗死后心肌细胞;2.女贞二仙合剂具有干预去卵巢大鼠心肌梗死后心肌重构,保护心功能作用,其机制可能与调节PI3K-Akt信号通路相关。
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