清代医学家朱纯嘏的《痘疹定论》中载：宋真宗时，丞相王旦的儿子王素得了天花，王旦便召集了许多京师名医探问治疗的方法。有个来自四川的医生说，峨眉山有位神医“能种痘，百不失一”。二十多天后，神医被请到京师，他观察了王素的病情后说：“这孩子适合种痘。”神医次日为王素种痘，七天后王素发热，又过了12天，痘已经结痂，王素度过了危险。这是史料记载的最早一次天花疫苗接种。
　　最早的天花疫苗接种方法，是利用天花患儿身上的痂或脓汁直接作为痘苗，吹到接种者的鼻孔内，使之感染天花病毒，出一次症状略轻的痘，从而获得对天花的免疫力。这种种痘法也叫“人痘法”。
　　痘苗的痂或脓汁叫“时苗”。用时苗接种的人痘法，一开始的风险是非常大的，接种的致死率约20%。后来，医生发现，如果对痘苗加以筛选，选育六七代之后，痘苗的毒力就会大大降低，几乎不再致死。这种选育出来的痘苗就是“熟苗”，熟苗的致死率降至0.33%。
　　这种比较安全的熟苗最早出现在明代隆庆年间。此前，明朝暴发了一场大规模的天花瘟疫，病人的死亡率高达80%以上。这场天花的流行，也促成了种痘法的推广，正是在这次接种痘苗的过程中，明代医生发明了熟苗接种法。
　　当时许多医生家中都保存有熟苗。一开始擅长种痘的医生以宁国（今属安徽宣州）人居多，后来有个溧阳（今属江苏常州，与宁國接壤）的医生从宁国医生那里窃取了一些熟苗和熟苗的培育之法，然后把培育熟苗的秘诀售卖给其他医生。买到熟苗的医生以此救人并获利。由于培育熟苗的技术比较成熟了，所以医生会在自家和亲戚家的孩子身上传种痘苗，并把这叫“养苗”。
　　入清之后，顺治死于天花，康熙也得过天花，因此康熙对天花的传染非常警惕，下令推广种痘法。大约也是在这个时候，中国的种痘法传入俄罗斯，然后经中亚传至英国，英国很快成为欧洲的人痘接种中心。1733年，法国的伏尔泰发表文章，鼓励国民积极种痘。当时欧洲的接种方法是用小刀割破手臂皮肤，再种上痘苗。
　　此时的痘苗，尽管已经比较安全，但还是有一定的风险。大约18世纪末，英国一位乡村医生琴纳发现，奶牛的疱疹能传染给挤奶工，而感染了其中一种疱疹（即牛痘）的挤奶工不会感染上天花。换言之，牛痘的脓浆可以预防天花。而且，人感染上牛痘的症状非常轻，不会致死。于是，一种比古老的人痘法更有效、更安全的种痘法——牛痘法被发现了。
　　19世纪初，牛痘疫苗在中国东南沿海传开。当地出现了一种新的职业，叫“痘师”，他们经传教士医生的培训，在中国展开接种牛痘的业务。牛痘术发明人琴纳说，中国人似乎比英国人更信赖牛痘术。当时在欧洲，许多人都认为，种过牛痘疫苗的人会长出牛角、牛毛。
　　从宋朝人发明人痘到英国人在此基础上发明牛痘，人类与天花的战争持续了大约九百年，天花是第一种、也是迄今为止唯一被正式宣布消灭的人类疾病。
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