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【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）04
单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）有称急性坏死性脑炎，是由单纯疱疹病毒（HSV）引起的中神经系统病毒感染性疾病，占病毒性脑炎的20%-68%。HSV是一种嗜神经性的双链DNA包膜病毒，根据其抗原性的不同分为两型：HSV-1和HSV-2。单纯疱疹病毒性脑炎具有高致残率高、高病死率、后遗症严重等特点，本文将对其发病机制、临床表现、实验室诊断及临床诊疗等相关研究进行综述。
1、发病机制 HSE的发病机制尚未完全清楚，其中HSV的病毒蛋白基ICP34.5在HSE中的作用日益受到重视，研究发现病毒基因产物ICP34.5产物主要通过抑制内源性干扰素（The type I INF response）影响HSV的神经毒性，HSV-1ICP34.5通过与四种细胞蛋白结合抑制内源性干扰素的合成，分别是Beclin-1[1]、TANK结合激酶1（tank-binding kinase 1，TBK-1）[2]、蛋白激酶（protein phosphatase 1α，PP1α）及翻译起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）[3]；此外凋亡与抗凋亡机制[4]及其介导的氧化损伤[5]均在HSE的发病中起重要作用。
2、临床表现 多急性起病，少数患者有口唇疱疹病史。前驱症状常表现为非特异性症状，如头痛、咳嗽等上呼吸道感染症状及头痛、呕吐等，发热39-40℃.持续1周左右后出现神经系统症状。多数患者有意识障碍，严重患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿导致脑疝形成而死亡。约50%有头痛、恶心及脑膜刺激征；约75%出现精神行为异常，智能障碍，人格改变，定向力下降、幻觉、烦躁、偏执；约85%有局灶性神经损害症状，如偏瘫、失语、偏深感觉障碍及共济失调等；约33%可出现部分性或全身性痫性发作；约32%出现颅神经功能障碍，如眼球协同功能障碍、外展神经麻痹等。
3、实验室诊断技术 由于HSE具有病情重、死亡率高，能造成严重神经系统损害的特点，故HSE的早期诊断尤为重要。对于中枢神经系统感染性疾病来说，脑脊液的检测更加具有特异性，但HSE的脑脊液常规、生化与其他病毒性脑炎无显著差异；但脑脊液中出现多量红细胞（除外操作损伤）和脑电图局限于额叶或颞叶改变时，对HSE的诊断有意义；脑脊液的病原学检查对确诊很有意义。①HSV抗原的检测 脑脊液抗原的检测对单纯疱疹病毒性脑炎的早期诊断有着重要意义。主要检测方法为ELISA，若脑脊液中抗原为阴性则可以排除HSE。②HSV抗体的检测 抗体检测是一种诊断单纯疱疹病毒性脑炎的无创性方法，抗体检测的方法主要包括中和试验，补体结合试验及ELISA法等，其中ELISA法的敏感性特异性最强可达90%。其特异性为IgM、IgA升高，第二、三次测定脑脊液抗体滴度比第一次升高4倍以上或出现血清转化，此外，血清和脑脊液抗体滴度比小于20也提示单纯疱疹病毒脑感染[6]。③HSV-DNA的检测 PCR技术县已广泛的应用于病毒性脑炎等中枢神经系统疾病中DNA、RNA病毒的检测。近年来，PCR技术的广泛应用不仅使HSE的早期诊断成为可能，由于PCR方法准确敏感，使之成为HSE诊断的金标准；单纯疱疹病毒DNA在单纯疱疹病毒性脑炎发病后1天即可在CSF中检测出，在抗病毒药物治疗的最初5天，CSF中的单纯疱疹病毒DNA可能会升高，这或许是由于在抗病毒药物的干扰县，病毒复制产生许多小片段NDA所致，而在抗病毒药物治疗6-21天后，CSF中病毒DNA开始逐渐被消除，大部分病人在治疗结束前几乎不能检测。而由于CSF中抗病毒抗体在其DNA清除后仍持续存在，因此抗体的血清学方法了在回顾性诊断中发挥作用[7]。除此之外，在普通PCR技术的基础上，又先后发展了多元巢式PCR、半巢式PCR，PCR的实时荧光微芯片杂交分析和PCR产物的芯片电泳分析，是诊断技术更加快速、便捷、自动化，不仅可对HSE做出早期、准确的诊断，而且可以反应病情的严重程度及治疗效果。
4、临床诊疗 ①抗病毒治疗 阿昔洛韦是目前公认治疗单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物，其抗病毒谱广，50%可通过血-脑屏障，对正在细胞内复制的病毒有抑制其DNA合成的作用[8]，主要通过一下两种方式抑制病毒复制：一是通过干扰病毒DNA多聚酶抑制病毒的复制；二是在DNA多聚酶的作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断；由于预后与开始诊疗时间有很大关系，因此一旦临床怀疑HSE时，应立即予阿昔洛韦治疗。但近年来，由于对阿昔洛韦耐药的HSV已经从复发性生殖器疱疹、癌化疗和骨髓移植等患者中分离出来，使得阿昔洛韦抗病毒治疗单纯疱疹病毒性脑炎面临新的挑战。此外更昔洛韦也是抗病毒治疗的药物之一，在体外对所有疱疹病毒包括巨细胞病毒有效；但由于更昔洛韦易被HSV或VZV的胸苷激酶磷酸化，因此对阿昔洛韦耐药的HSV对更昔洛韦也交叉耐药。②免疫治疗 干扰素是细胞被病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，抗病毒活性广而对宿主细胞的损害极小，此外还具有免疫调节功能，此外Wintergerst等使用合成人类INF-a B/O联合阿昔洛韦治疗HSE发现INF-a B/O可增加阿昔洛韦疗效[9]。静脉大剂量免疫球蛋白治疗HSE，可能与免疫抑制和免疫调节双重作用有关，Dalai证实人类免疫球蛋白IgG可预防和治疗HSV1的感染、潜伏和复发，作为增加阿昔洛韦治疗HSE时有时效性[10]。转移因子可将正常淋巴细胞致敏而转化为具有免疫功能的淋巴细胞。③肾上腺皮质激素 由于皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，可能会导致病毒的复制和扩散[11]，因此临床治疗上仍有争议。陈兆红等对小鼠的实验证实糖皮质激素联合阿昔洛韦治疗小鼠单纯疱疹病毒性脑炎较单纯抗病毒治疗生存率显著提高，临床症状减轻[12]。郭刚通过临床观察发现甲泼尼龙联合IVIG治疗HSE疗效显著，明显提高抢救成功率及治愈率，能够降低合并症及后遗症的发生[13]。④全身支持治疗 主要包括维持营养、保持水电解质平衡、保持呼吸道通畅、预防和控制继发感染；对于高热、抽搐、精神症状和颅内压高的患者，可分别予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压等治疗。 参考文献
[1] Orvedahl A， Alexander D，et al.HSV-1 ICP34.5 confers neurovirulence by targeting the Beclin-1 autophagy protein[J].Cell Host Microbe.2007，1，23–35.
[2] Ma Y， Jin H， Valyi-Nagy T.et al.Inhibition of TANK binding kinase 1 by herpes simplex virus 1 facilitates productive infection[J].J. Virol.2012，86，2188–2196.
[3]Yapeng L，Cuizhu Z，et al.ICP34.5 protein of herpes simplex virus facilitates the initiation of protein translation by bridging eukaryotic initiation factor 2α（Eif2α） and protein phosphatase1[J].2011，286.
[4] Kastrukoff LF，Lau AS，Thomas EE.The effect of mouse strain on herpes simplex virus type 1 （HSV-1）infection of the central nervoussystem（CNS）[J].Herpesviridae，2013：4.doi：10.1186/2042
-4280-3-4.
[5] Abdelmagid N ，Bereczky-Veress B， Guerreiro-Cacais AO，et al.The Calcitonin receptor gene is a candidate for regulation of susceptibility to herpes simplex type 1 neuronal infection leading to encephalitis in rat[J]. Plos Pathog，2012，8（6）：e1002753.
[6]凌云，杨瑞霞，谢而付.单纯疱疹病毒性脑炎患者相关抗体滴度分析及意义[J].检测医学与临床，20107（2）：143-144.
[7]肖方亮.单纯疱疹病毒性脑炎的实验室诊断研究紧张[J].中国卫生产业.2011.8（7）：119.
[8]RopperAH，SamuelsMA.AdamsandVictor sPrinciplesof Neurology[M].8thedition.NewYork： The McGram-Hill Companies，Inc，2005： 734-782
[9]Wintergerst U，Gangemi JD，Whitley RJ，et al.Effect of recombinant human interfer on alpha B /D（rHu-IFN-alphaB/D）in combination with acyclovir in experimental HSV -1 encephalit is[J].Antiviral Res，1999，44（1）：75 -78.
[10]Dalai SK，Pesnicak L，Miller GF，et al.Prophylactic and therapeutic effects of human immunoglobulin on the pathobiology of HSV-1 infection，latency ，and reactivation in mice[J].J Neurovirol，2002，8（1）：35 -44.
[11]Nakano A，Yamasaki R，Mivazaki S，et al.Beneficial.effect of steroid pulse therapy on acute viral enecphalitis[J}.European Neurology，2003，50（4）：225.
[12]陈兆红，华青，舒志荣，赵圆圆.地塞米松联合阿昔洛韦对单纯疱疹病毒性脑炎小鼠预后及IL-2表达的影响[J].临床儿科杂志.2012.30（11）1063-1066.
[13]郭刚.甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗单纯疱疹病毒性脑炎的临床观察[J]山西医药杂志.2012.41（6）：537-539.
单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）有称急性坏死性脑炎，是由单纯疱疹病毒（HSV）引起的中神经系统病毒感染性疾病，占病毒性脑炎的20%-68%。HSV是一种嗜神经性的双链DNA包膜病毒，根据其抗原性的不同分为两型：HSV-1和HSV-2。单纯疱疹病毒性脑炎具有高致残率高、高病死率、后遗症严重等特点，本文将对其发病机制、临床表现、实验室诊断及临床诊疗等相关研究进行综述。
1、发病机制 HSE的发病机制尚未完全清楚，其中HSV的病毒蛋白基ICP34.5在HSE中的作用日益受到重视，研究发现病毒基因产物ICP34.5产物主要通过抑制内源性干扰素（The type I INF response）影响HSV的神经毒性，HSV-1ICP34.5通过与四种细胞蛋白结合抑制内源性干扰素的合成，分别是Beclin-1[1]、TANK结合激酶1（tank-binding kinase 1，TBK-1）[2]、蛋白激酶（protein phosphatase 1α，PP1α）及翻译起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）[3]；此外凋亡与抗凋亡机制[4]及其介导的氧化损伤[5]均在HSE的发病中起重要作用。
2、临床表现 多急性起病，少数患者有口唇疱疹病史。前驱症状常表现为非特异性症状，如头痛、咳嗽等上呼吸道感染症状及头痛、呕吐等，发热39-40℃.持续1周左右后出现神经系统症状。多数患者有意识障碍，严重患者可因广泛脑实质坏死和脑水肿导致脑疝形成而死亡。约50%有头痛、恶心及脑膜刺激征；约75%出现精神行为异常，智能障碍，人格改变，定向力下降、幻觉、烦躁、偏执；约85%有局灶性神经损害症状，如偏瘫、失语、偏深感觉障碍及共济失调等；约33%可出现部分性或全身性痫性发作；约32%出现颅神经功能障碍，如眼球协同功能障碍、外展神经麻痹等。
3、实验室诊断技术 由于HSE具有病情重、死亡率高，能造成严重神经系统损害的特点，故HSE的早期诊断尤为重要。对于中枢神经系统感染性疾病来说，脑脊液的检测更加具有特异性，但HSE的脑脊液常规、生化与其他病毒性脑炎无显著差异；但脑脊液中出现多量红细胞（除外操作损伤）和脑电图局限于额叶或颞叶改变时，对HSE的诊断有意义；脑脊液的病原学检查对确诊很有意义。①HSV抗原的检测 脑脊液抗原的检测对单纯疱疹病毒性脑炎的早期诊断有着重要意义。主要检测方法为ELISA，若脑脊液中抗原为阴性则可以排除HSE。②HSV抗体的检测 抗体检测是一种诊断单纯疱疹病毒性脑炎的无创性方法，抗体检测的方法主要包括中和试验，补体结合试验及ELISA法等，其中ELISA法的敏感性特异性最强可达90%。其特异性为IgM、IgA升高，第二、三次测定脑脊液抗体滴度比第一次升高4倍以上或出现血清转化，此外，血清和脑脊液抗体滴度比小于20也提示单纯疱疹病毒脑感染[6]。③HSV-DNA的检测 PCR技术县已广泛的应用于病毒性脑炎等中枢神经系统疾病中DNA、RNA病毒的检测。近年来，PCR技术的广泛应用不仅使HSE的早期诊断成为可能，由于PCR方法准确敏感，使之成为HSE诊断的金标准；单纯疱疹病毒DNA在单纯疱疹病毒性脑炎发病后1天即可在CSF中检测出，在抗病毒药物治疗的最初5天，CSF中的单纯疱疹病毒DNA可能会升高，这或许是由于在抗病毒药物的干扰县，病毒复制产生许多小片段NDA所致，而在抗病毒药物治疗6-21天后，CSF中病毒DNA开始逐渐被消除，大部分病人在治疗结束前几乎不能检测。而由于CSF中抗病毒抗体在其DNA清除后仍持续存在，因此抗体的血清学方法了在回顾性诊断中发挥作用[7]。除此之外，在普通PCR技术的基础上，又先后发展了多元巢式PCR、半巢式PCR，PCR的实时荧光微芯片杂交分析和PCR产物的芯片电泳分析，是诊断技术更加快速、便捷、自动化，不仅可对HSE做出早期、准确的诊断，而且可以反应病情的严重程度及治疗效果。
4、临床诊疗 ①抗病毒治疗 阿昔洛韦是目前公认治疗单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物，其抗病毒谱广，50%可通过血-脑屏障，对正在细胞内复制的病毒有抑制其DNA合成的作用[8]，主要通过一下两种方式抑制病毒复制：一是通过干扰病毒DNA多聚酶抑制病毒的复制；二是在DNA多聚酶的作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断；由于预后与开始诊疗时间有很大关系，因此一旦临床怀疑HSE时，应立即予阿昔洛韦治疗。但近年来，由于对阿昔洛韦耐药的HSV已经从复发性生殖器疱疹、癌化疗和骨髓移植等患者中分离出来，使得阿昔洛韦抗病毒治疗单纯疱疹病毒性脑炎面临新的挑战。此外更昔洛韦也是抗病毒治疗的药物之一，在体外对所有疱疹病毒包括巨细胞病毒有效；但由于更昔洛韦易被HSV或VZV的胸苷激酶磷酸化，因此对阿昔洛韦耐药的HSV对更昔洛韦也交叉耐药。②免疫治疗 干扰素是细胞被病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，抗病毒活性广而对宿主细胞的损害极小，此外还具有免疫调节功能，此外Wintergerst等使用合成人类INF-a B/O联合阿昔洛韦治疗HSE发现INF-a B/O可增加阿昔洛韦疗效[9]。静脉大剂量免疫球蛋白治疗HSE，可能与免疫抑制和免疫调节双重作用有关，Dalai证实人类免疫球蛋白IgG可预防和治疗HSV1的感染、潜伏和复发，作为增加阿昔洛韦治疗HSE时有时效性[10]。转移因子可将正常淋巴细胞致敏而转化为具有免疫功能的淋巴细胞。③肾上腺皮质激素 由于皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，可能会导致病毒的复制和扩散[11]，因此临床治疗上仍有争议。陈兆红等对小鼠的实验证实糖皮质激素联合阿昔洛韦治疗小鼠单纯疱疹病毒性脑炎较单纯抗病毒治疗生存率显著提高，临床症状减轻[12]。郭刚通过临床观察发现甲泼尼龙联合IVIG治疗HSE疗效显著，明显提高抢救成功率及治愈率，能够降低合并症及后遗症的发生[13]。④全身支持治疗 主要包括维持营养、保持水电解质平衡、保持呼吸道通畅、预防和控制继发感染；对于高热、抽搐、精神症状和颅内压高的患者，可分别予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压等治疗。 参考文献
[1] Orvedahl A， Alexander D，et al.HSV-1 ICP34.5 confers neurovirulence by targeting the Beclin-1 autophagy protein[J].Cell Host Microbe.2007，1，23–35.
[2] Ma Y， Jin H， Valyi-Nagy T.et al.Inhibition of TANK binding kinase 1 by herpes simplex virus 1 facilitates productive infection[J].J. Virol.2012，86，2188–2196.
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[4] Kastrukoff LF，Lau AS，Thomas EE.The effect of mouse strain on herpes simplex virus type 1 （HSV-1）infection of the central nervoussystem（CNS）[J].Herpesviridae，2013：4.doi：10.1186/2042
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[5] Abdelmagid N ，Bereczky-Veress B， Guerreiro-Cacais AO，et al.The Calcitonin receptor gene is a candidate for regulation of susceptibility to herpes simplex type 1 neuronal infection leading to encephalitis in rat[J]. Plos Pathog，2012，8（6）：e1002753.
[6]凌云，杨瑞霞，谢而付.单纯疱疹病毒性脑炎患者相关抗体滴度分析及意义[J].检测医学与临床，20107（2）：143-144.
[7]肖方亮.单纯疱疹病毒性脑炎的实验室诊断研究紧张[J].中国卫生产业.2011.8（7）：119.
[8]RopperAH，SamuelsMA.AdamsandVictor sPrinciplesof Neurology[M].8thedition.NewYork： The McGram-Hill Companies，Inc，2005： 734-782
[9]Wintergerst U，Gangemi JD，Whitley RJ，et al.Effect of recombinant human interfer on alpha B /D（rHu-IFN-alphaB/D）in combination with acyclovir in experimental HSV -1 encephalit is[J].Antiviral Res，1999，44（1）：75 -78.
[10]Dalai SK，Pesnicak L，Miller GF，et al.Prophylactic and therapeutic effects of human immunoglobulin on the pathobiology of HSV-1 infection，latency ，and reactivation in mice[J].J Neurovirol，2002，8（1）：35 -44.
[11]Nakano A，Yamasaki R，Mivazaki S，et al.Beneficial.effect of steroid pulse therapy on acute viral enecphalitis[J}.European Neurology，2003，50（4）：225.
[12]陈兆红，华青，舒志荣，赵圆圆.地塞米松联合阿昔洛韦对单纯疱疹病毒性脑炎小鼠预后及IL-2表达的影响[J].临床儿科杂志.2012.30（11）1063-1066.
[13]郭刚.甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗单纯疱疹病毒性脑炎的临床观察[J]山西医药杂志.2012.41（6）：537-539.