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[摘要] 目的 探讨真菌性脊柱炎（FS）的诊断、治疗和转归。方法 回顾分析2018年2月—2019年6月确诊的6例FS病人临床资料，分析其临床特点、治疗方法和效果。结果 致病菌为烟曲霉菌4例，热带假丝酵母菌1例，白假丝酵母菌1例。2例行抗真菌药物保守治疗，其中1例效果可，1例因感染严重死亡。4例采用抗真菌药物联合手术治疗，其中3例效果可，1例确诊烟曲霉菌感染但拒绝抗真菌治疗，3个月后失访。结论 FS缺乏特异性临床和影像学特征，易误诊，组织病理活检是诊断FS的金标准。抗真菌药物治疗是必需基础治疗，早期诊断和治疗的病人预后良好。
[关键词] 侵袭性真菌感染;脊柱炎;念珠菌属;曲霉菌属
[中图分类号] R681.51 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2021）01-0136-04
[ABSTRACT]ObjectiveTo explore the diagnosis， treatment， and prognosis of fungal spondylodiscitis （FS）. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data of 6 patients who were diagnosed with FS from February 2018 to June 2019， and the clinical features， therapies， and outcomes of the patients were analyzed. ResultsThe pathogens were Aspergillus fumigatus （4 cases）， Candida tropicalis （1 case）， and C. albicans （1 case）. Of the 2 patients who received conservative treatment with antifungal agents， 1 achieved a satisfactory outcome and 1 died of severe infection. Of the 4 patients who were treated with antifungal agents combined with surgery， 3 achieved a satisfactory outcome and 1 was diagnosed with A. fumigatus infection but refused antifungal therapy and was lost to follow-up 3 months later. ConclusionFS is often misdiagnosed due to a lack of specific clinical and radiological features. Biopsy is the gold standard for diagnosis of FS. Antifungal agents are the essential basis of treatment， and patients who are diagnosed and treated early have a good prognosis.
[KEY WORDS]invasive fungal infections; spondylitis; candida; aspergillus
臨床上真菌性脊柱炎（FS）较少见，属于深部真菌感染（DFI）的一种，多数为机会感染[1-3]。FS临床特点和影像学表现缺乏特异性，极易被误诊，错失早期治疗的机会[3]，增加病人痛苦甚至危害生命。因此，疑诊为脊柱感染的病人在明确感染性质之前，不可轻易放松对FS的警惕。本文回顾6例FS病人的临床资料，对其诊疗经过和治疗效果进行总结分析，旨在为FS诊断与治疗提供临床参考。
1 临床资料
1.1 一般资料
2018年2月—2019年6月，我院收治FS病人6例，其中男4例，女2例;年龄48～78岁，平均为（62.00±11.46）岁;均随访半年以上。6例病人均表现为腰背痛，4例伴不同程度双下肢麻木和放射痛症状，仅1例发热（超过39 ℃）。5例病人有FS高危因素，其中1例因肺癌长期放疗致局部免疫力低下、肺曲霉菌球形成，3例长期或大量应用免疫抑制药物，1例腰椎术后感染。初次就诊时，1例误诊为布鲁菌感染，2例误诊为脊柱结核，误诊率50%;2例感染性质待明确，1例为已确诊的慢性真菌感染者因并发马尾综合征入院行急诊手术治疗。
1.2 实验室检查
全部病人均检测外周血白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血培养、布鲁菌凝集试验以及结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT），并在CT引导下穿刺取样（或取术中标本）送活检、病原体培养和结核PCR 检测。1例病情严重病人的一般感染指标明显升高（WBC为13.01×109/L，ESR 104 mm/1 h，PCT为1.58 ng/L，CRP 117.8 mg/L），血培养（-），结核T-SPOT（+），但结核杆菌培养和PCR结果均阴性;余病人一般感染指标多正常或仅轻度升高，布鲁菌、结核杆菌相关检验和血培养均为阴性。3例病人抗真菌治疗前筛查（1，3）-β-D葡聚糖（G）试验均阳性，半乳甘露聚糖（GM）试验仅1例阳性。送检标本病原菌培养：曲霉菌属4例，均为烟曲霉菌;念珠菌属2例，包括热带假丝酵母菌1例和白假丝酵母菌1例。6例活检标本显微镜下均发现真菌菌丝结构。所有病人均无其他病原体感染的证据。 1.3 影像学检查
所有病人均完善胸腰椎X线平片、CT平扫和MR平扫等检查，并行胸部CT平扫明确肺部有无相关感染灶（如结核病灶、真菌球等）。感染灶均位于胸腰椎水平（1例T1～T18，1例T12～L2，1例L1～L5，1例L3/4，2例L4/5），主要侵犯椎间盘、终板及椎旁组织等。3例多间隙感染者病灶呈连续性分布，X线和CT可见骨质破坏同时伴骨硬化。所有病人MRI均表现为T1低信号，脂肪抑制像高信号;1例T2混杂信号和3例T2低信号者为曲霉菌感染，2例T2高信号者为念珠菌感染。见图1、2。
1.4 治疗方法
①合理应用抗真菌药物：根据药敏试验结果静脉应用伏立康唑（首日给药6 mg/kg，每12 h注射1次;维持以4 mg/kg，每12 h注射1次）或氟康唑（首日800 mg，后续400 mg，每日1次）或两性霉素B（首次剂量5 mg，酌情每日或隔日增加5 mg，增至0.6～0.7 mg/kg时停止，每日1次），并监测肝肾功能、电解质、感染指标（包括G试验、GM试验），待症状和实验室检测结果均改善至少2周后改口服氟康唑片（首日400 mg，然后200 mg/d），根据病人体征、实验室检测结果和临床经验停药。②其他辅助
A：L4/5椎间隙变窄，椎体相对缘多发溶骨破坏，周围伴反应性增生硬化，病灶周围软组织受累，硬膜囊受压;B、C：L4/5椎间隙变窄，椎间盘局部信号混杂，椎体相对缘多发溶骨破坏伴骨质硬化，硬膜囊明显受压，周围椎管内见结节状长T1长T2信号影，脂肪抑制像呈高信号;D：腰椎后入路病灶清除减压植骨融合内固定术后。
措施：加压氧治疗、应用胸腰椎支具、营养支持治疗等。③以上保守治疗效果不理想者考虑手术。
1.5 治疗结果
本文1例因肺癌长期接受局部放疗的烟曲霉菌性脊柱炎（合并肺部感染）病人经静脉用伏立康唑6周+口服氟康唑6个月治疗后仅有轻度背痛，可自理。1例有腰椎手术史的白假丝酵母菌感染病人因误诊为脊柱结核长达1年，病情严重，难以耐受手术，虽予静脉用氟康唑和支持治疗但病情反复，2月后因病情恶化死亡。1例长期应用阿糖胞苷治疗的急性淋巴细胞白血病感染慢性热带假丝酵母菌病人，因合并突发的马尾综合征急行腰椎后入路病灶清除神经减压内固定术，术后静脉用两性霉素B 5周和口服氟康唑3月，并在专科医生指导下停用阿糖胞苷，半年后偶感轻度腰痛，可自理。1例长期应用糖皮质激素、环磷酰胺治疗慢性肾病的烟曲霉菌感染病人静脉用伏立康唑6周腰痛缓解不佳，遂予腰椎后入路病灶清除神经减压植骨融合内固定术，术后继续应用伏立康唑1月后改用口服氟康唑6个月，病人偶有轻度腰痛，可自理。1例因患脊髓炎行糖皮质激素冲击治疗的烟曲霉菌感染者静脉用伏立康唑5周腰痛缓解不佳，遂予Ⅰ期腰椎后入路病灶清除神经减压植骨融合内固定术、Ⅱ期腰椎侧前方入路病灶清除减压自体髂骨植骨融合内固定术，术后继续用伏立康唑3周后改用口服氟康唑，但1月后发生真菌菌血症，再次静脉用伏立康唑6周，序贯口服氟康唑5个月，病人仅有轻度腰痛，可自理。1例烟曲霉菌性椎间盘炎病人腰痛和下肢放射痛严重而骨质破坏轻，给予椎间孔镜下病灶清除、术后椎间盘置管冲洗2周，但病人拒绝进一步抗真菌治疗，其下肢放射痛明显缓解，仍有轻度腰痛，3月后失访。
2 讨 论
2.1 FS的诊断
FS发生与免疫抑制等因素密切相关[1-3]。真菌一般随血流定植于终板软骨下[4]。与非特异性感染相似，逐渐加重的腰背痛是FS最常见症状，部分病人伴下肢麻木或放射痛，约1/3病人有发热[3]。一般经验性用药往往无效。
组织病理学是DFI确诊的金标准[3，5-6]，结合真菌培养阳性结果具有更强的说明性。CT引导下的细针穿刺活检是目前首选的检查方法[3]。G试验和GM试验是诊断DFI的最常用檢验，G试验特异度更好，GM试验敏感度更好，综合两项指标有利于提高诊断精确度[6-7]，并有助于监测治疗效果和判断预后[8-9]。DFI 早期诊断极为关键，国内有学者发现真菌血清抗原检测在DFI早期可提供有力证据[10-11]，还有研究表明血清PCT、hs-CRP水平联合检测对于DFI早期诊断也有重要意义[12]。
CT和MRI能够反映病灶的弥漫程度，常见椎间盘、终板破坏同时伴骨硬化，椎旁脓肿形成。FS影像学表现与一般脊柱感染难以区别，目前几乎没有关于FS特异性影像学表现的报道。本文研究结果显示，MRI的T2像特征对真菌种属可能有一定的辨别作用;单病灶可能连续蔓延进展累及多节段。SIMEONE等[13]研究发现，FS在MRI的局灶性椎旁软组织异常表现较金黄色葡萄球菌感染更多见，朴素贝叶斯预测建模研究发现局灶性椎旁软组织异常较部分椎间盘或终板受累更能预测FS。
因FS少见而缺乏特征性，早期易误诊，需与非特异性化脓性脊柱炎、脊柱结核、布鲁菌脊柱炎和脊柱转移瘤等严格鉴别。原则上，对任何怀疑脊柱感染的病人，在明确感染性质之前都不可轻易将FS排除在外。
2.2 FS的治疗
清除感染、缓解症状、重建和维持脊柱的稳定性和功能是FS根本治疗原则[14]。抗真菌药物是治疗FS的首选，大量文献报道了抗真菌药物治疗FS的有效性[15-17]。目前常用的抗真菌药物包括多烯类、三唑类、棘白菌素类和核酸抑制剂类[18]，一些新型抗真菌药物研究也取得进展[19]。近年发现中药制剂治疗FS也有不错的应用前景[20]。
FS手术治疗指征包括：①脊柱失稳或严重畸形;②神经症状持续进展;③疼痛严重;④硬膜外脓肿或椎旁脓肿严重;⑤保守治疗无效;⑥真菌感染复发[21]。手术以清除病灶、寻找病原菌、减压神经、恢复脊柱稳定性与功能为目的[22]，多采用开放手术。前路病灶清除、自体髂骨植骨融合术可彻底清除病灶，且对椎管污染小，不易破坏脊柱稳定性[4]，缺点是难以有效解决椎管内硬脊膜压迫[23]、不使用内固定易导致脊柱后凸畸形[24]。后路手术固定牢靠，稳定性好，可有效矫正畸形，且内置物远离病灶，有助于控制感染、减少复发，是伴有脊柱不稳定、椎管内硬脊膜受压时的首选，但病灶清除彻底性可能不及前路手术。前后路联合手术有利于病人术后的早期活动[25]，但手术创伤大、失血多、时间长。部分轻度骨 质破坏者可考虑微创手术[3]。 卧床休息、营养支持治疗也是必要的治疗措施。加压氧疗法可减轻炎性水肿、改善组织低氧，是有效的辅助疗法[26]。另外，FS病人在病情早期得到有效治疗是取得良好预后的关键 [16，27]。
综上，FS属少见病，误诊率高。临床中发现具有真菌感染危险因素、临床特点欠典型、使用抗生素治疗无效的脊柱感染病人时，应高度警惕FS。FS影像学检查缺乏特异性，依靠组织病理学和真菌培养方能确诊。抗真菌药物是必需的基础治疗，早期确诊和治疗是取得良好预后的关键。必要时需联合手术治疗。但本文仅分析了6例FS病人临床资料，数量较少，存在不足。日后需收集更多FS相关临床资料进行研究，以提供更有力的临床证据。
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（本文编辑 黄建乡）
[关键词] 侵袭性真菌感染;脊柱炎;念珠菌属;曲霉菌属
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[ABSTRACT]ObjectiveTo explore the diagnosis， treatment， and prognosis of fungal spondylodiscitis （FS）. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data of 6 patients who were diagnosed with FS from February 2018 to June 2019， and the clinical features， therapies， and outcomes of the patients were analyzed. ResultsThe pathogens were Aspergillus fumigatus （4 cases）， Candida tropicalis （1 case）， and C. albicans （1 case）. Of the 2 patients who received conservative treatment with antifungal agents， 1 achieved a satisfactory outcome and 1 died of severe infection. Of the 4 patients who were treated with antifungal agents combined with surgery， 3 achieved a satisfactory outcome and 1 was diagnosed with A. fumigatus infection but refused antifungal therapy and was lost to follow-up 3 months later. ConclusionFS is often misdiagnosed due to a lack of specific clinical and radiological features. Biopsy is the gold standard for diagnosis of FS. Antifungal agents are the essential basis of treatment， and patients who are diagnosed and treated early have a good prognosis.
[KEY WORDS]invasive fungal infections; spondylitis; candida; aspergillus
臨床上真菌性脊柱炎（FS）较少见，属于深部真菌感染（DFI）的一种，多数为机会感染[1-3]。FS临床特点和影像学表现缺乏特异性，极易被误诊，错失早期治疗的机会[3]，增加病人痛苦甚至危害生命。因此，疑诊为脊柱感染的病人在明确感染性质之前，不可轻易放松对FS的警惕。本文回顾6例FS病人的临床资料，对其诊疗经过和治疗效果进行总结分析，旨在为FS诊断与治疗提供临床参考。
1 临床资料
1.1 一般资料
2018年2月—2019年6月，我院收治FS病人6例，其中男4例，女2例;年龄48～78岁，平均为（62.00±11.46）岁;均随访半年以上。6例病人均表现为腰背痛，4例伴不同程度双下肢麻木和放射痛症状，仅1例发热（超过39 ℃）。5例病人有FS高危因素，其中1例因肺癌长期放疗致局部免疫力低下、肺曲霉菌球形成，3例长期或大量应用免疫抑制药物，1例腰椎术后感染。初次就诊时，1例误诊为布鲁菌感染，2例误诊为脊柱结核，误诊率50%;2例感染性质待明确，1例为已确诊的慢性真菌感染者因并发马尾综合征入院行急诊手术治疗。
1.2 实验室检查
全部病人均检测外周血白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血培养、布鲁菌凝集试验以及结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT），并在CT引导下穿刺取样（或取术中标本）送活检、病原体培养和结核PCR 检测。1例病情严重病人的一般感染指标明显升高（WBC为13.01×109/L，ESR 104 mm/1 h，PCT为1.58 ng/L，CRP 117.8 mg/L），血培养（-），结核T-SPOT（+），但结核杆菌培养和PCR结果均阴性;余病人一般感染指标多正常或仅轻度升高，布鲁菌、结核杆菌相关检验和血培养均为阴性。3例病人抗真菌治疗前筛查（1，3）-β-D葡聚糖（G）试验均阳性，半乳甘露聚糖（GM）试验仅1例阳性。送检标本病原菌培养：曲霉菌属4例，均为烟曲霉菌;念珠菌属2例，包括热带假丝酵母菌1例和白假丝酵母菌1例。6例活检标本显微镜下均发现真菌菌丝结构。所有病人均无其他病原体感染的证据。 1.3 影像学检查
所有病人均完善胸腰椎X线平片、CT平扫和MR平扫等检查，并行胸部CT平扫明确肺部有无相关感染灶（如结核病灶、真菌球等）。感染灶均位于胸腰椎水平（1例T1～T18，1例T12～L2，1例L1～L5，1例L3/4，2例L4/5），主要侵犯椎间盘、终板及椎旁组织等。3例多间隙感染者病灶呈连续性分布，X线和CT可见骨质破坏同时伴骨硬化。所有病人MRI均表现为T1低信号，脂肪抑制像高信号;1例T2混杂信号和3例T2低信号者为曲霉菌感染，2例T2高信号者为念珠菌感染。见图1、2。
1.4 治疗方法
①合理应用抗真菌药物：根据药敏试验结果静脉应用伏立康唑（首日给药6 mg/kg，每12 h注射1次;维持以4 mg/kg，每12 h注射1次）或氟康唑（首日800 mg，后续400 mg，每日1次）或两性霉素B（首次剂量5 mg，酌情每日或隔日增加5 mg，增至0.6～0.7 mg/kg时停止，每日1次），并监测肝肾功能、电解质、感染指标（包括G试验、GM试验），待症状和实验室检测结果均改善至少2周后改口服氟康唑片（首日400 mg，然后200 mg/d），根据病人体征、实验室检测结果和临床经验停药。②其他辅助
A：L4/5椎间隙变窄，椎体相对缘多发溶骨破坏，周围伴反应性增生硬化，病灶周围软组织受累，硬膜囊受压;B、C：L4/5椎间隙变窄，椎间盘局部信号混杂，椎体相对缘多发溶骨破坏伴骨质硬化，硬膜囊明显受压，周围椎管内见结节状长T1长T2信号影，脂肪抑制像呈高信号;D：腰椎后入路病灶清除减压植骨融合内固定术后。
措施：加压氧治疗、应用胸腰椎支具、营养支持治疗等。③以上保守治疗效果不理想者考虑手术。
1.5 治疗结果
本文1例因肺癌长期接受局部放疗的烟曲霉菌性脊柱炎（合并肺部感染）病人经静脉用伏立康唑6周+口服氟康唑6个月治疗后仅有轻度背痛，可自理。1例有腰椎手术史的白假丝酵母菌感染病人因误诊为脊柱结核长达1年，病情严重，难以耐受手术，虽予静脉用氟康唑和支持治疗但病情反复，2月后因病情恶化死亡。1例长期应用阿糖胞苷治疗的急性淋巴细胞白血病感染慢性热带假丝酵母菌病人，因合并突发的马尾综合征急行腰椎后入路病灶清除神经减压内固定术，术后静脉用两性霉素B 5周和口服氟康唑3月，并在专科医生指导下停用阿糖胞苷，半年后偶感轻度腰痛，可自理。1例长期应用糖皮质激素、环磷酰胺治疗慢性肾病的烟曲霉菌感染病人静脉用伏立康唑6周腰痛缓解不佳，遂予腰椎后入路病灶清除神经减压植骨融合内固定术，术后继续应用伏立康唑1月后改用口服氟康唑6个月，病人偶有轻度腰痛，可自理。1例因患脊髓炎行糖皮质激素冲击治疗的烟曲霉菌感染者静脉用伏立康唑5周腰痛缓解不佳，遂予Ⅰ期腰椎后入路病灶清除神经减压植骨融合内固定术、Ⅱ期腰椎侧前方入路病灶清除减压自体髂骨植骨融合内固定术，术后继续用伏立康唑3周后改用口服氟康唑，但1月后发生真菌菌血症，再次静脉用伏立康唑6周，序贯口服氟康唑5个月，病人仅有轻度腰痛，可自理。1例烟曲霉菌性椎间盘炎病人腰痛和下肢放射痛严重而骨质破坏轻，给予椎间孔镜下病灶清除、术后椎间盘置管冲洗2周，但病人拒绝进一步抗真菌治疗，其下肢放射痛明显缓解，仍有轻度腰痛，3月后失访。
2 讨 论
2.1 FS的诊断
FS发生与免疫抑制等因素密切相关[1-3]。真菌一般随血流定植于终板软骨下[4]。与非特异性感染相似，逐渐加重的腰背痛是FS最常见症状，部分病人伴下肢麻木或放射痛，约1/3病人有发热[3]。一般经验性用药往往无效。
组织病理学是DFI确诊的金标准[3，5-6]，结合真菌培养阳性结果具有更强的说明性。CT引导下的细针穿刺活检是目前首选的检查方法[3]。G试验和GM试验是诊断DFI的最常用檢验，G试验特异度更好，GM试验敏感度更好，综合两项指标有利于提高诊断精确度[6-7]，并有助于监测治疗效果和判断预后[8-9]。DFI 早期诊断极为关键，国内有学者发现真菌血清抗原检测在DFI早期可提供有力证据[10-11]，还有研究表明血清PCT、hs-CRP水平联合检测对于DFI早期诊断也有重要意义[12]。
CT和MRI能够反映病灶的弥漫程度，常见椎间盘、终板破坏同时伴骨硬化，椎旁脓肿形成。FS影像学表现与一般脊柱感染难以区别，目前几乎没有关于FS特异性影像学表现的报道。本文研究结果显示，MRI的T2像特征对真菌种属可能有一定的辨别作用;单病灶可能连续蔓延进展累及多节段。SIMEONE等[13]研究发现，FS在MRI的局灶性椎旁软组织异常表现较金黄色葡萄球菌感染更多见，朴素贝叶斯预测建模研究发现局灶性椎旁软组织异常较部分椎间盘或终板受累更能预测FS。
因FS少见而缺乏特征性，早期易误诊，需与非特异性化脓性脊柱炎、脊柱结核、布鲁菌脊柱炎和脊柱转移瘤等严格鉴别。原则上，对任何怀疑脊柱感染的病人，在明确感染性质之前都不可轻易将FS排除在外。
2.2 FS的治疗
清除感染、缓解症状、重建和维持脊柱的稳定性和功能是FS根本治疗原则[14]。抗真菌药物是治疗FS的首选，大量文献报道了抗真菌药物治疗FS的有效性[15-17]。目前常用的抗真菌药物包括多烯类、三唑类、棘白菌素类和核酸抑制剂类[18]，一些新型抗真菌药物研究也取得进展[19]。近年发现中药制剂治疗FS也有不错的应用前景[20]。
FS手术治疗指征包括：①脊柱失稳或严重畸形;②神经症状持续进展;③疼痛严重;④硬膜外脓肿或椎旁脓肿严重;⑤保守治疗无效;⑥真菌感染复发[21]。手术以清除病灶、寻找病原菌、减压神经、恢复脊柱稳定性与功能为目的[22]，多采用开放手术。前路病灶清除、自体髂骨植骨融合术可彻底清除病灶，且对椎管污染小，不易破坏脊柱稳定性[4]，缺点是难以有效解决椎管内硬脊膜压迫[23]、不使用内固定易导致脊柱后凸畸形[24]。后路手术固定牢靠，稳定性好，可有效矫正畸形，且内置物远离病灶，有助于控制感染、减少复发，是伴有脊柱不稳定、椎管内硬脊膜受压时的首选，但病灶清除彻底性可能不及前路手术。前后路联合手术有利于病人术后的早期活动[25]，但手术创伤大、失血多、时间长。部分轻度骨 质破坏者可考虑微创手术[3]。 卧床休息、营养支持治疗也是必要的治疗措施。加压氧疗法可减轻炎性水肿、改善组织低氧，是有效的辅助疗法[26]。另外，FS病人在病情早期得到有效治疗是取得良好预后的关键 [16，27]。
综上，FS属少见病，误诊率高。临床中发现具有真菌感染危险因素、临床特点欠典型、使用抗生素治疗无效的脊柱感染病人时，应高度警惕FS。FS影像学检查缺乏特异性，依靠组织病理学和真菌培养方能确诊。抗真菌药物是必需的基础治疗，早期确诊和治疗是取得良好预后的关键。必要时需联合手术治疗。但本文仅分析了6例FS病人临床资料，数量较少，存在不足。日后需收集更多FS相关临床资料进行研究，以提供更有力的临床证据。
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（本文编辑 黄建乡）