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【中图分类号】R758.733 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2011）12-0533-01
痤瘡是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，多发于青春期男女，因此也称为“青春痘”。临床表现为面部粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿等多种形式损害，严重影响着患者的身心健康。痤疮丙酸杆菌长期以来被认为是痤疮炎症发生的主要原因，但是对痤疮丙酸杆菌引起的炎症机制尚不明了。最近研究证实痤疮丙酸杆菌通过Toll样受体2（Toll-like receptor2,TLR2）依赖途径激活单核细胞，进而释放细胞因子引起炎症〖1〗。
1 TLRs的起源
Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）最初是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的,随着果蝇Toll蛋白的发现，人们发现在人类和哺乳动物中也存在一类与果蝇Toll蛋白相类似的跨膜蛋白，即TLRs，在炎症反应及免疫应答的信号转导中扮演着非常重要的角色。Medzhitor等〖2〗于1997年首次鉴别出与果蝇相同源的第一个人类细胞TLR，后被命名为TLR4。迄今为止，在动物中已经发现了至少15种TLRs。其中TLR2是表达部位最多、识别病原体种类最多的蛋白。因此，深入研究TLR2将具有重要的理论及临床应用价值。
2 TLR2的结构特点及分布
TLR2属于Ⅰ型跨膜蛋白，包括有胞外区、胞浆区及跨膜区三部分，其胞外区含有大量亮氨酸重复基序，胞浆区序列与IL-1受体同源，称为Toll/IL-1抗性区（Toll/IL-1 resistant domain,TIR），负责TLR2下游信号的转导。TIR结构域介导细胞内信号转导，在蛋白之间相互作用过程中意义重大，与获得性免疫和天然免疫作用的发挥密切联系。除了TLR3之外，所有的TLRs含有相同的接头蛋白-骨髓分化蛋白88 （MyD88）。TLR2主要分布在包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等宿主第一线防御相关的细胞，尤其在外周血白细胞和脾脏高表达。
3 TLR2的信号转导通路
近年研究证实，TLR2的至少有两条胞内信号转导途径。一是MyD88依赖途径。即活化的TLR2的胞内TIR结构域和MyD88羧基端互相作用而使后者活化。MyD88连接TLR到IL-1受体相关激酶（IRAK），使得IRAK结合到TLR2受体复合物上，随即自身磷酸化并游离，进而连接并激活肿瘤坏死因子α（TNF-α）受体相关因子6 （TRAF6），活化有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族成员核因子κB（nuclear factor-kappa B,NF-κB）诱导激酶（NIK），NIK被活化后使kB激酶复合体（IKK）磷酸化，IKK作用于NF-κB的抑制物IkB，使IkB磷酸化而降解，降解的IkB和NF-κB分离，最终使MyD88的核定位信号暴露，促使NF-κB转迁到核内，产生多种免疫炎性介质，激活相应基因的转录，参与炎症及免疫反应〖3〗。MyD88依赖通路也是所有TLR共用的,是包括细胞因子产物在内的一系列核心反应。但也有研究发现，除了MyD88依赖途径的核心反应外，还有依赖于微生物产物的性质而诱导的另一种信号转导通路。目前，已经得到鉴定的含有TIR结构域的非MyD88转接蛋白有3种，其中TIRAP/MyD88衔接蛋白则在TLR2介导的信号通路中起作用,介导了TLR2非MyD88依赖的通路。
4 TLR2在痤疮中的作用
痤疮是一种好发于青少年的常见多发性皮肤病。痤疮丙酸杆菌长期以来被认为是痤疮炎症发生的主要原因，其在痤疮发病中的主要作用是诱导局部炎症反应和机体对其的免疫反应，并且最近研究证实这种作用通过TLR2起作用。Kim等〖4〗发现在丙酸杆菌的刺激下，保留TLR2基因而敲除其他TLR基因的小鼠产生了IL-6和IL-12，痤疮丙酸杆菌还能诱导人单核细胞产生IL-8和IL-12,这种作用可以被抗TLR 2抗体所阻滞。Nagy等〖5〗证实，痤疮丙酸杆菌可通过TLR刺激角质形成细胞产生抗菌肽防御素2和IL-8，这种作用可以被抗TLR2抗体所阻断，提示这一机制可能在痤疮的炎性反应中起重要作用，与痤疮的急性炎症密切相关。第3代维甲酸衍生物阿达帕林能下调痤疮皮损中TLR-2的表达，并认为这是其抗炎机制之一〖6〗。林玲〖7〗等研究认为TLR2参与痤疮的炎症反应的机制可能是痤疮丙酸杆菌细胞壁的肽聚糖被TLR2识别，诱导人单核细胞，经由胞内信号转导通路活化NF-кβ启动核内的相关基因，进而合成IL-8、TNF-α等细胞因子并释放到胞外引起炎症反应。
5 展望
痤疮丙酸杆菌可以通过TLR2分泌许多炎症因子，在痤疮炎症发生发展中起重要作用。TLRs所介导的免疫炎症反应一方面起到保护效应，另一方面过度的炎症反应可加强痤疮的炎症，通过研究干预TLR2信号转导通路，可为痤疮的预防、治疗提供新的思路和方法。
参考文献
[1] Julie C. An update on the pathogenesis and management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol, 2004 ,51（1）:36-38
[2] Medzhitov R, Preston-Hurlburt P,Janeway CAJ.A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity,Nature,1997,388（6640）:394-397
[3] 杨芳芳，陈成水。Toll样受体2的研究进展。医学综述，2008,14（11）：1636-1639
[4] Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol,2002, 169:1535-1541
[5] Nagy I, Pivarcsi A,Koreck A,etal.Distinct strains of Propionibacterium acnes induce selective human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through toll-like receptors. J Invest Dermatol，2005, 124（6）: 931-938
[6] Tenaud I, Khammari A, Dreno B. In vitro modulation of TLR-2,CD1d and IL-10 by adapalene on normalhuman skin and acne inflammatory lesions.Exp Dermatol 2007, 16（6）: 500-506
[7] 林玲,孙乐栋,罗权，等。痤疮患者外周血CD14+单核细胞TLR2的表达及其与IL-8和TNF-α的相关性。中国美容医学，2010,19（11）：1638-1640
痤瘡是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，多发于青春期男女，因此也称为“青春痘”。临床表现为面部粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿等多种形式损害，严重影响着患者的身心健康。痤疮丙酸杆菌长期以来被认为是痤疮炎症发生的主要原因，但是对痤疮丙酸杆菌引起的炎症机制尚不明了。最近研究证实痤疮丙酸杆菌通过Toll样受体2（Toll-like receptor2,TLR2）依赖途径激活单核细胞，进而释放细胞因子引起炎症〖1〗。
1 TLRs的起源
Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）最初是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的,随着果蝇Toll蛋白的发现，人们发现在人类和哺乳动物中也存在一类与果蝇Toll蛋白相类似的跨膜蛋白，即TLRs，在炎症反应及免疫应答的信号转导中扮演着非常重要的角色。Medzhitor等〖2〗于1997年首次鉴别出与果蝇相同源的第一个人类细胞TLR，后被命名为TLR4。迄今为止，在动物中已经发现了至少15种TLRs。其中TLR2是表达部位最多、识别病原体种类最多的蛋白。因此，深入研究TLR2将具有重要的理论及临床应用价值。
2 TLR2的结构特点及分布
TLR2属于Ⅰ型跨膜蛋白，包括有胞外区、胞浆区及跨膜区三部分，其胞外区含有大量亮氨酸重复基序，胞浆区序列与IL-1受体同源，称为Toll/IL-1抗性区（Toll/IL-1 resistant domain,TIR），负责TLR2下游信号的转导。TIR结构域介导细胞内信号转导，在蛋白之间相互作用过程中意义重大，与获得性免疫和天然免疫作用的发挥密切联系。除了TLR3之外，所有的TLRs含有相同的接头蛋白-骨髓分化蛋白88 （MyD88）。TLR2主要分布在包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等宿主第一线防御相关的细胞，尤其在外周血白细胞和脾脏高表达。
3 TLR2的信号转导通路
近年研究证实，TLR2的至少有两条胞内信号转导途径。一是MyD88依赖途径。即活化的TLR2的胞内TIR结构域和MyD88羧基端互相作用而使后者活化。MyD88连接TLR到IL-1受体相关激酶（IRAK），使得IRAK结合到TLR2受体复合物上，随即自身磷酸化并游离，进而连接并激活肿瘤坏死因子α（TNF-α）受体相关因子6 （TRAF6），活化有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族成员核因子κB（nuclear factor-kappa B,NF-κB）诱导激酶（NIK），NIK被活化后使kB激酶复合体（IKK）磷酸化，IKK作用于NF-κB的抑制物IkB，使IkB磷酸化而降解，降解的IkB和NF-κB分离，最终使MyD88的核定位信号暴露，促使NF-κB转迁到核内，产生多种免疫炎性介质，激活相应基因的转录，参与炎症及免疫反应〖3〗。MyD88依赖通路也是所有TLR共用的,是包括细胞因子产物在内的一系列核心反应。但也有研究发现，除了MyD88依赖途径的核心反应外，还有依赖于微生物产物的性质而诱导的另一种信号转导通路。目前，已经得到鉴定的含有TIR结构域的非MyD88转接蛋白有3种，其中TIRAP/MyD88衔接蛋白则在TLR2介导的信号通路中起作用,介导了TLR2非MyD88依赖的通路。
4 TLR2在痤疮中的作用
痤疮是一种好发于青少年的常见多发性皮肤病。痤疮丙酸杆菌长期以来被认为是痤疮炎症发生的主要原因，其在痤疮发病中的主要作用是诱导局部炎症反应和机体对其的免疫反应，并且最近研究证实这种作用通过TLR2起作用。Kim等〖4〗发现在丙酸杆菌的刺激下，保留TLR2基因而敲除其他TLR基因的小鼠产生了IL-6和IL-12，痤疮丙酸杆菌还能诱导人单核细胞产生IL-8和IL-12,这种作用可以被抗TLR 2抗体所阻滞。Nagy等〖5〗证实，痤疮丙酸杆菌可通过TLR刺激角质形成细胞产生抗菌肽防御素2和IL-8，这种作用可以被抗TLR2抗体所阻断，提示这一机制可能在痤疮的炎性反应中起重要作用，与痤疮的急性炎症密切相关。第3代维甲酸衍生物阿达帕林能下调痤疮皮损中TLR-2的表达，并认为这是其抗炎机制之一〖6〗。林玲〖7〗等研究认为TLR2参与痤疮的炎症反应的机制可能是痤疮丙酸杆菌细胞壁的肽聚糖被TLR2识别，诱导人单核细胞，经由胞内信号转导通路活化NF-кβ启动核内的相关基因，进而合成IL-8、TNF-α等细胞因子并释放到胞外引起炎症反应。
5 展望
痤疮丙酸杆菌可以通过TLR2分泌许多炎症因子，在痤疮炎症发生发展中起重要作用。TLRs所介导的免疫炎症反应一方面起到保护效应，另一方面过度的炎症反应可加强痤疮的炎症，通过研究干预TLR2信号转导通路，可为痤疮的预防、治疗提供新的思路和方法。
参考文献
[1] Julie C. An update on the pathogenesis and management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol, 2004 ,51（1）:36-38
[2] Medzhitov R, Preston-Hurlburt P,Janeway CAJ.A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity,Nature,1997,388（6640）:394-397
[3] 杨芳芳，陈成水。Toll样受体2的研究进展。医学综述，2008,14（11）：1636-1639
[4] Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol,2002, 169:1535-1541
[5] Nagy I, Pivarcsi A,Koreck A,etal.Distinct strains of Propionibacterium acnes induce selective human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through toll-like receptors. J Invest Dermatol，2005, 124（6）: 931-938
[6] Tenaud I, Khammari A, Dreno B. In vitro modulation of TLR-2,CD1d and IL-10 by adapalene on normalhuman skin and acne inflammatory lesions.Exp Dermatol 2007, 16（6）: 500-506
[7] 林玲,孙乐栋,罗权，等。痤疮患者外周血CD14+单核细胞TLR2的表达及其与IL-8和TNF-α的相关性。中国美容医学，2010,19（11）：1638-1640