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【摘要】 目的：研究和观察治疗难治性白血病患者使用强预处理行异基因造血干细胞移植的治疗效果。方法：选取本院2011年8月-2014年8月收治的难治性白血病患者30例，对照组15例患者采用经典预处理方案（改良BuCY方案），观察组15例使用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式（FLU+Ara-C+BU+CY+/-VP-16方案或VM-26方案），将两组患者的相关毒性发生率、完全缓解率以及3年后无病生存率进行观察和对比。结果：两组患者各脏器相关毒性的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组完全缓解率、移植3年后的无病生存率显著高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：在难治性白血病患者的治疗过程中使用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式，能够有效提高患者的完全缓解率以及治疗后的生存率，值得推广应用。
【关键词】 难治性白血病； 异基因造血干细胞； 强预处理
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.22.049
难治性白血病患者指的是对常规的诱导化疗2个疗程无效的白血病患者、首次缓解后半年内复发的白血病患者、复发后使用原治疗方案再次诱导化疗失败的患者或者是复发在2次或者2次以上的白血病患者[1]。对于难治性白血病患者，化疗难以维持长时间缓解，化疗并发症的发生率高，生存期较短，致死率高。就目前来看，移植异基因造血干细胞是治疗难治性白血病患者最佳的也是唯一的方式，但是在移植后较高的复发率成为了影响患者生存率的主要障碍，有研究发现通过异基因造血干细胞移植治疗后，难治性白血病患者的长期生存率在20%左右[2-3]。在本次研究中，对难治性白血病患者采用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式，取得了满意的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2011年8月-2014年8月收治的难治性白血病患者15例为观察组，其中男9例，女6例，年龄15～48岁，平均（29.7±10.3）岁，15例患者中有3例为急性淋巴细胞白血病，9例为急性髓性白血病，1例为急性双表型白血病，2慢性粒细胞白血病（加速期、急变其各1例）；此外，选取同期进行治疗的移植前已完全缓解的难治性白血病患者15例为对照组，其中男10例，女5例，年龄13～50岁，平均（30.2±11.7）岁，15例患者中有3例为急性淋巴细胞白血病，9例为急性髓性白血病，3例为慢性粒细胞白血病（2例加速期，1例急变期）。
1.2 方法 30例患者中21例是相关供者移植，其余9例是无关供者移植。22例患者进行的是外周血干细胞移植术，8例患者接受骨髓移植。对照组患者采用改良BU+Cy的预处理方式。观察组患者使用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式：FLU：30 mg/m2（d-6、-5、-4）；VM-26：100 mg/m2或VP-16：250 mg/m2（d-10）；Ara-C：2 g/m2（d-10、-9）；BU：0.8 mg/（kg·次）q6h（d-8、-7、-6）；Cy：60 mg/（kg·d）（d-5、-4），Meccnu：250 mg/m2（d-3）。在治疗后，所有患者均接受移植物抗宿主病的预防。对照组患者接受短程甲氨蝶呤联合环孢素A的预防治疗方案，观察组患者则单独使用环孢素A进行预防。对于9例无关供者移植的患者，应在对照组治疗方案的基础上加用霉酚酸酯和抗胸腺细胞球蛋白。在治疗中，如果难治性白血病患者在移植后的1个月内没有出现移植物抗宿主病，那么应对环孢素A进行减量，每周的减量度应该控制在20%左右，或者输注供者的淋巴细胞[4]。之后通过PCR-STR、血型测定或者FISH染色体分析，对移植后患者造血干细胞的植活情况进行检测。
1.3 评价指标 在移植时、移植后的15 d以及移植后的30 d对患者的骨髓形态进行检查。观察并对比两组患者的各脏器相关毒性的发生率、白血病的缓解情况，并通过3年的跟踪随访统计两组患者的无病生存率。
1.4 统计学处理 本研究数据使用SPSS 18.0软件进行分析，计数资料以百分比表示，采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
两组患者各脏器相关毒性的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者的完全缓解率、移植3年后的无病生存率显著高于对照组患者，比较差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。
3 讨论
相关研究发现，近几年白血病的发病率呈现出了逐年上升的趋势，而且越发低龄化和复杂化[5]。白血病属于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于患者身体内的白细胞增殖失控、凋亡受阻、分化障碍等机制导致恶性的克隆性的白细胞在患者的骨髓以及其他的造血组织当中大量地累积，同时浸润其他的器官和组织，并抑制正常的造血功能。患者在临床上表现为不同程度的出血、贫血、发热、骨骼疼痛以及脾、肝、淋巴结肿大等[6]。而难治性白血病患者通过化疗的缓解率更低，给治疗带来更大的难度。异基因造血干细胞移植是治疗难治性白血病患者最佳的方式，但是常规的移植模式和预处理方案却无法有效地延长患者的生存期，相关研究结果显示，只有不到20%的难治性白血病患者能够长期生存，这主要是因为患者本身具有耐药性，而且全身状况欠佳，对预处理的方案不敏感，移植的准备也不足，因此在一定程度上提高移植后复发率及相关死亡率[7]。
近几年有研究者通过减低药物剂量的预处理方案以求降低预处理相关毒素的发生率和患者的死亡率，提高患者的生存率，但是效果不甚理想，分析可能是因为受到体内残留的肿瘤细胞负荷影响，移植物抗白血病效应无法有效地将残留的肿瘤进行清除[8]。在本次研究中，对难治性白血病患者采用了异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式，目的是为了降低移植后患者体内肿瘤的负荷，形成微小的残留病状态，从而为移植后移植物抗白血病能够针对这样的状态发挥有效的作用。 本研究结果显示，观察组15例患者中，12例患者得到了完全缓解，且耐受良好，因为相关毒素而死亡的与对照组无明显差异。有研究认为增加预处理的强度的异基因造血干细胞移植的治疗方式将会对移植后的免疫重建造成影响，可能会降低移植后患者的移植物抗白血病的作用[9]。在本次研究中为了提高移植后患者移植物抗白血病效应，在预防移植物抗宿主病的治疗中并没有使用短程甲氨蝶呤的方案，而是在移植后诱导移植物抗白血病效应，研究的结果显示，移植后移植物抗白血病效应并没有受到影响，部分还出现增强。本次研究显示，移植后患者3年内的无病生存率达到了60.0%，该实验结果与郭智等[10-14]的研究结果一致。值得注意的是，由于本次研究所收集的病例数有限，因此还需要更多资料、更大范围的研究、积累和论证。
综上所述，在难治性白血病患者的治疗过程中使用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方案，能够有效提高患者的完全缓解率以及治疗后的生存率，同时不会提高移植中各脏器相关毒素的发生率以及死亡率，值得临床推广应用。
参考文献
[1]郭成山，屠振华，张明珙，等.异基因外周血造血干细胞移植治疗难治性白血病（附1例报告）[J].山东医药，2012，42（6）：18-20.
[2]王静波，达万明，张建平，等.强烈预处理异基因造血干细胞移植治疗高危难治性白血病[J].中华血液学杂志，2010，31（8）：505-509.
[3]苏丽萍，黄云鹏，雷湘萍，等.改良Bu/Cy预处理造血干细胞移植治疗急性白血病[A].第八届全国难治性白血病学术研讨会，第四届全国难治性淋巴瘤学术研讨会，第四届全国多发性骨髓瘤学术研讨会，第五届钟山国际MDS学术研讨会[C].南京：2012血液学年会论文集，2012：193.
[4]姜杰玲，王椿.减低强度预处理的异基因造血干细胞移植拯救性治疗难治性白血病[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（2）：65-68.
[5]王玲，谭友平，潘东泉，等.异基因造血干细胞移植治疗难治性急性白血病[J].白血病·淋巴瘤，2004，13（2）：93-95.
[6]宋阿霞，杨栋林，魏嘉璘，等.异基因造血干细胞移植治疗75例完全缓解期急性髓系白血病的疗效及预后分析[J].中国实验血液学杂志，2010，18（1）：161-166.
[7]陈惠仁，郭智，刘晓东，等.伊达比星加强预处理异基因造血干细胞移植治疗难治性急性髓系白血病的临床研究[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（6）：370-374.
[8]罗云，张萍，张颖，等.异基因造血干细胞移植后序贯输注供者CIK细胞治疗9例复发/难治性血液肿瘤疗效的初步探讨[J].肿瘤，2012，32（7）：546-550.
[9]王丹红，艾辉胜，余长林，等.HLA半相合非清髓异基因造血干细胞移植治疗难治性急性白血病1例[J].中国实用内科杂志，2013，25（9）：821-822.
[10]郭智，陈惠仁，何学鹏，等.单倍型异基因造血干细胞移植治疗儿童难治性或复发白血病30例[J].中华器官移植杂志，2013，34（1）：33-36.
[11]王晓宁，张梅，贺鹏程，等.非血缘异基因造血干细胞移植治疗白血病21例临床观察[J].西安交通大学学报：医学版，2015，36（2）：280-284.
[12]邓涛，苏毅，付利，等.Flud+Bu+CCNU+Ara-C预处理单倍体造血干细胞移植治疗白血病13例的疗效[J].西南国防医药，2014，24（2）：181-183.
[13]蓝梅，林金盈.异基因造血干细胞移植治疗白血病的研究进展[J].中国临床新医学，2013，6（12）：1217-1221.
[14]邱大发，许晓军，郭子文，等.单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗白血病[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（23）：4251-4256.
（收稿日期：2015-04-09） （本文编辑：王宇）
【关键词】 难治性白血病； 异基因造血干细胞； 强预处理
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.22.049
难治性白血病患者指的是对常规的诱导化疗2个疗程无效的白血病患者、首次缓解后半年内复发的白血病患者、复发后使用原治疗方案再次诱导化疗失败的患者或者是复发在2次或者2次以上的白血病患者[1]。对于难治性白血病患者，化疗难以维持长时间缓解，化疗并发症的发生率高，生存期较短，致死率高。就目前来看，移植异基因造血干细胞是治疗难治性白血病患者最佳的也是唯一的方式，但是在移植后较高的复发率成为了影响患者生存率的主要障碍，有研究发现通过异基因造血干细胞移植治疗后，难治性白血病患者的长期生存率在20%左右[2-3]。在本次研究中，对难治性白血病患者采用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式，取得了满意的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2011年8月-2014年8月收治的难治性白血病患者15例为观察组，其中男9例，女6例，年龄15～48岁，平均（29.7±10.3）岁，15例患者中有3例为急性淋巴细胞白血病，9例为急性髓性白血病，1例为急性双表型白血病，2慢性粒细胞白血病（加速期、急变其各1例）；此外，选取同期进行治疗的移植前已完全缓解的难治性白血病患者15例为对照组，其中男10例，女5例，年龄13～50岁，平均（30.2±11.7）岁，15例患者中有3例为急性淋巴细胞白血病，9例为急性髓性白血病，3例为慢性粒细胞白血病（2例加速期，1例急变期）。
1.2 方法 30例患者中21例是相关供者移植，其余9例是无关供者移植。22例患者进行的是外周血干细胞移植术，8例患者接受骨髓移植。对照组患者采用改良BU+Cy的预处理方式。观察组患者使用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式：FLU：30 mg/m2（d-6、-5、-4）；VM-26：100 mg/m2或VP-16：250 mg/m2（d-10）；Ara-C：2 g/m2（d-10、-9）；BU：0.8 mg/（kg·次）q6h（d-8、-7、-6）；Cy：60 mg/（kg·d）（d-5、-4），Meccnu：250 mg/m2（d-3）。在治疗后，所有患者均接受移植物抗宿主病的预防。对照组患者接受短程甲氨蝶呤联合环孢素A的预防治疗方案，观察组患者则单独使用环孢素A进行预防。对于9例无关供者移植的患者，应在对照组治疗方案的基础上加用霉酚酸酯和抗胸腺细胞球蛋白。在治疗中，如果难治性白血病患者在移植后的1个月内没有出现移植物抗宿主病，那么应对环孢素A进行减量，每周的减量度应该控制在20%左右，或者输注供者的淋巴细胞[4]。之后通过PCR-STR、血型测定或者FISH染色体分析，对移植后患者造血干细胞的植活情况进行检测。
1.3 评价指标 在移植时、移植后的15 d以及移植后的30 d对患者的骨髓形态进行检查。观察并对比两组患者的各脏器相关毒性的发生率、白血病的缓解情况，并通过3年的跟踪随访统计两组患者的无病生存率。
1.4 统计学处理 本研究数据使用SPSS 18.0软件进行分析，计数资料以百分比表示，采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
两组患者各脏器相关毒性的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组患者的完全缓解率、移植3年后的无病生存率显著高于对照组患者，比较差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。
3 讨论
相关研究发现，近几年白血病的发病率呈现出了逐年上升的趋势，而且越发低龄化和复杂化[5]。白血病属于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于患者身体内的白细胞增殖失控、凋亡受阻、分化障碍等机制导致恶性的克隆性的白细胞在患者的骨髓以及其他的造血组织当中大量地累积，同时浸润其他的器官和组织，并抑制正常的造血功能。患者在临床上表现为不同程度的出血、贫血、发热、骨骼疼痛以及脾、肝、淋巴结肿大等[6]。而难治性白血病患者通过化疗的缓解率更低，给治疗带来更大的难度。异基因造血干细胞移植是治疗难治性白血病患者最佳的方式，但是常规的移植模式和预处理方案却无法有效地延长患者的生存期，相关研究结果显示，只有不到20%的难治性白血病患者能够长期生存，这主要是因为患者本身具有耐药性，而且全身状况欠佳，对预处理的方案不敏感，移植的准备也不足，因此在一定程度上提高移植后复发率及相关死亡率[7]。
近几年有研究者通过减低药物剂量的预处理方案以求降低预处理相关毒素的发生率和患者的死亡率，提高患者的生存率，但是效果不甚理想，分析可能是因为受到体内残留的肿瘤细胞负荷影响，移植物抗白血病效应无法有效地将残留的肿瘤进行清除[8]。在本次研究中，对难治性白血病患者采用了异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方式，目的是为了降低移植后患者体内肿瘤的负荷，形成微小的残留病状态，从而为移植后移植物抗白血病能够针对这样的状态发挥有效的作用。 本研究结果显示，观察组15例患者中，12例患者得到了完全缓解，且耐受良好，因为相关毒素而死亡的与对照组无明显差异。有研究认为增加预处理的强度的异基因造血干细胞移植的治疗方式将会对移植后的免疫重建造成影响，可能会降低移植后患者的移植物抗白血病的作用[9]。在本次研究中为了提高移植后患者移植物抗白血病效应，在预防移植物抗宿主病的治疗中并没有使用短程甲氨蝶呤的方案，而是在移植后诱导移植物抗白血病效应，研究的结果显示，移植后移植物抗白血病效应并没有受到影响，部分还出现增强。本次研究显示，移植后患者3年内的无病生存率达到了60.0%，该实验结果与郭智等[10-14]的研究结果一致。值得注意的是，由于本次研究所收集的病例数有限，因此还需要更多资料、更大范围的研究、积累和论证。
综上所述，在难治性白血病患者的治疗过程中使用异基因造血干细胞移植强预处理的治疗方案，能够有效提高患者的完全缓解率以及治疗后的生存率，同时不会提高移植中各脏器相关毒素的发生率以及死亡率，值得临床推广应用。
参考文献
[1]郭成山，屠振华，张明珙，等.异基因外周血造血干细胞移植治疗难治性白血病（附1例报告）[J].山东医药，2012，42（6）：18-20.
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[8]罗云，张萍，张颖，等.异基因造血干细胞移植后序贯输注供者CIK细胞治疗9例复发/难治性血液肿瘤疗效的初步探讨[J].肿瘤，2012，32（7）：546-550.
[9]王丹红，艾辉胜，余长林，等.HLA半相合非清髓异基因造血干细胞移植治疗难治性急性白血病1例[J].中国实用内科杂志，2013，25（9）：821-822.
[10]郭智，陈惠仁，何学鹏，等.单倍型异基因造血干细胞移植治疗儿童难治性或复发白血病30例[J].中华器官移植杂志，2013，34（1）：33-36.
[11]王晓宁，张梅，贺鹏程，等.非血缘异基因造血干细胞移植治疗白血病21例临床观察[J].西安交通大学学报：医学版，2015，36（2）：280-284.
[12]邓涛，苏毅，付利，等.Flud+Bu+CCNU+Ara-C预处理单倍体造血干细胞移植治疗白血病13例的疗效[J].西南国防医药，2014，24（2）：181-183.
[13]蓝梅，林金盈.异基因造血干细胞移植治疗白血病的研究进展[J].中国临床新医学，2013，6（12）：1217-1221.
[14]邱大发，许晓军，郭子文，等.单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗白血病[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（23）：4251-4256.
（收稿日期：2015-04-09） （本文编辑：王宇）