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【摘要】 目的：研究不同子宫内膜疾病中瘦素（LP）与血管内皮生长因子（VEGF）阳性表达率间的差异，分析两者阳性表达率的相关性并探讨两者在不同子宫内膜病变中的意义。方法：选取2006年
1月-2015年1月本院收治的78例子宫内膜病变患者作为研究对象，根据病理结果将其分为子宫内膜癌组48例和子宫内膜非典型增生组30例，另择同期因宫颈上皮内瘤变（Ⅱ～Ⅲ级）切除子宫的正常增殖期子宫内膜组织24例为对照组。根据LP、VEGF的染色程度和面积确定两者在子宫内膜组织中的表达情况，并分析两者在子宫内膜癌组中的相关性。结果：LP、VEGF在各组子宫内膜组织中均有表达，在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多，阳性率最高（P<0.05）；LP与VEGF表达呈正相关（r=0.40，P<0.05），LP在子宫内膜癌不同病理分级中的表达无差异，而VEGF则随着病理分级增高而表达增强。结论：子宫内膜癌的发生发展是多基因、多种外在因素共同作用的结果。LP、VEGF与子宫内膜癌的发生发展过程密切相关，有望成为肿瘤靶向治疗的新靶点，从而为子宫内膜癌的预防、治疗提供重要参考。
【关键词】 瘦素； 血管内皮生长因子； 子宫内膜病变； 表达； 意义
Expression and Significance of Leptin and Vascular Endothelial Growth Factor in Endometrial Lesions/WU Xiao-rong，MO Yu.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：024-027
【Abstract】 Objective：To study the difference of the positive expression rates of leptin（LP） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in different endometrial diseases，analyze the correlation in the positive expression rate and explore the significance in different endometrial lesions of two groups.Method：From January 2006 to January 2015，78 cases of endometrial lesions in our hospital were selected as the research objects，they were divided into the endometrial cancer group of 48 cases and the endometrial atypical hyperplasia group of 30 cases according to the pathological results，another 24 cases of normal proliferative phase of the uterus with cervical intraepithelial neoplasia （grade Ⅱ to Ⅲ） were selected as the control group.Expression of the two group in endometrial tissue was determined according to the staining degree and area of LP and VEGF，and analyzed the correlation of this two index in endometrial cancer group.Result：LP and VEGF expressed in the endometrial tissues of each group，strong positive expression and the highest positive rate was the most（P<0.05）.LP expression was positively correlated with VEGF（r=0.40，P<0.05），there was no difference in the expression of LP in different pathological grades of endometrial cancer group and the expression of VEGF was enhanced with the increase of pathological grade.Conclusion：The occurrence and development of endometrial cancer are the result of multiple genes and many external factors.VEGF，LP are closely related with the occurrence and development of endometrial cancer，it expect to become a new target for tumor targeted therapy，so as to provide an important reference for the prevention and treatment of endometrial cancer.
【Key words】 Leptin； Vascular endothelial growth factor； Endometrial lesions； Expression； Significance First-author’s address：The Central People’s Hospital of Zhanjiang City，Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.007
作为女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一的子宫内膜癌占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%，子宫内膜疾病严重影响了女性身体健康，轻者可影响日常生活，重者可导致不孕不育，甚至危及患者的生命安全[1-2]。目前因临床操作检查较为复杂，所以子宫内膜癌的病因不是十分清楚，但其中之一的发病相关因素为肥胖。瘦素（Leptin，LP）作为肥胖基因编码生成的重要蛋白质产物，提示瘦素可能与子宫内膜癌的发病有关[3-6]；而血管内皮生长因子（VEGF）作为最重要的促肿瘤血管生成因子之一，与肿瘤发生发展过程密切相关[7-8]。本研究采用免疫组化法对不同子宫内膜病变组织中的LP、VEGF进行检测，旨在探讨LP、VEGF与子宫内膜癌的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年1月-2015年1月本院收治的因子宫内膜病变接受手术治疗的78例患者的子宫内膜组织石蜡标本作为研究对象，根据病理结果将其分为子宫内膜癌组48例和子宫内膜非典型增生组30例，子宫内膜癌组中按照国际妇产科联盟（FIGO，1988年）内膜样癌组织的3级分类法，组织学分级G1 20例，G2 15例，G3 13例；年龄36～70岁，平均（46.0±0.7）岁；子宫内膜非典型增生组中年龄34～65岁，平均（43.0±0.4）岁。另择同期因宫颈上皮内瘤变（Ⅱ～Ⅲ级）切除子宫的正常增殖期子宫内膜组织24例为对照组，年龄
34～65岁，平均（40.0±0.8）岁。所有患者术前均未接受化疗、免疫治疗及内分泌治疗；所有患者病情均符合组织病理学标准且对本研究知情同意，本研究经医学伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 实验试剂 染色剂：苏木精-伊红（HE）染色液产于北京索莱宝科技有限公司，产品包括苏木精染液（100 mL/瓶）、伊红染液（250 ml/瓶）、分化液（500 mL/瓶）和返蓝液（1000 mL/瓶）。免疫组化化学试剂盒：兔抗人瘦素多克隆抗体Leptin（BA-1231）、鼠抗人VEGF-165单克隆抗体、SP试剂盒及DAB显色试剂盒均产于北京中核生物技术有限公司。
1.2.2 研究方法 所有患者的标本均经10%甲醛固定、石蜡包埋后，进行连续切片（厚度为4μm），严格按照苏木精-伊红（HE）染色液的说明书上染色。采用链霉菌亲生物素-过氧化酶链接法（SP法）标记抗体的显色情况来确定组织细胞内的抗原，并定位和定性定量的对其进行分析研究，其中，磷酸盐缓冲液（PBS）代替一抗作为阴性对照，一抗工作液稀释度均为1∶1000。细胞核采用苏木素复染，采用光学显微镜检查显色反应。
1.3 结果判定 LP、VEGF蛋白均被染为黄色，阳性采用半定量标准判断，以双盲法判定结果进行评分。LP、VEGF表达强度检测结果根据染色强度与阳性细胞（染色后细胞内出现棕黄色颗粒，强度高于背景染色）百分比综合判定，即于低倍镜和高倍镜下分别观察切片；根据细胞染色强度和其所占面积来表达阴性和阳性[9-10]。随机选取5个高倍镜视野计算阳性细胞所占百分比，若阳性细胞<5%，结果阴性（-）；6%～25%，结果呈弱阳性（+）；26%～50%，结果呈中度阳性（++）；>50%，结果为强阳性（+++）。染色强度：0为不染色，
1为轻度染色，2为中度染色，3为强度染色；染色细胞所占面积：无细胞染色为0，<25%细胞染色为1，26%～50%细胞染色为2，>50%细胞染色为3。两者积分之和为0～2为表达阴性，>2为阳性[11]。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料行t检验，计数资料采用秩和检验，使用Spearman相关性分析LP、VEGF表达之间的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 LP在各组子宫内膜组织中的表达 LP在各组子宫内膜组织中均有表达，在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多，阳性率最高，三组间阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 VEGF在各组子宫内膜组织中的表达 VEGF在各组子宫内膜组织中均有表达，在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多，阳性率最高，三组间阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 子宫内膜癌组中LP和VEGF表达的相关性 在48例子宫内膜癌组中，LP表达阳性者41例，阴性者7例，而VEGF均表达阳性。通过Spearman等级相关分析，LP和VEGF表达呈正相关（r=0.40，P<0.05），见表3。
2.4 子宫内膜癌组中不同组织分级的LP、VEGF表达 LP在子宫内膜癌不同病理分级中的表达无差异，而VEGF则随着病理分级增高而表达愈强，但由于本研究中G3分级的病例较少，表现不明显。
3 讨论
子宫内膜癌的发病率随世界人口中肥胖人群的增多和人均寿命的延长而呈持续上升的态势。WTO定义正常体重为体重指数（BMI）18～24.9 kg/m2，肥胖者≥30 kg/m2[12]。肥胖已成为多种癌症高危因素之一，可能是导致该病的其中一种高危因素，使子宫内膜癌的危险度升高2～3倍，但目前其具体的发病机制尚不甚明确[13]。
瘦素（LP）是最初起源于1994年，通过定位克隆技术克隆出的小鼠肥胖基因（ob基因）而生成的蛋白产物[14]。LP是由ob基因（位于人类染色体7q32）编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，被认为是一种脂肪组织分泌的信号，人和动物的体脂保持相对稳定，可通过增加能量和减少摄食消耗来调节[15-16]。LP含量与肥胖程度成正比，瘦素作为肥胖基因编码的多肽产物，不仅在调节摄入、能量代谢及维持质量平衡中发挥重要作用，还与肿瘤发生密切相关。血管内皮生长因子（VEGF）是目前已知作用最强的一种高度特异性促血管内皮细胞有丝分裂的生长因子，也是一种从牛垂体滤泡细胞液中分离出来的诱导肿瘤血管生成的主要生长因子，因它在人类多种肿瘤中呈现高表达，所以与肿瘤的生长、浸润和转移密切有关[17-19]。 在本研究中，子宫内膜组织LP、VEGF的表达依次在对照组、非典型增生组与子宫内膜癌组逐渐增强，提示子宫内膜癌的发生、发展具有较强的血管依赖性，表明LP参与子宫内膜癌的形成，而且LP与VEGF的表达在子宫内膜癌组中呈正相关关系，进一步说明瘦素在血管形成与癌症发生之间起正向协同作用，但LP在子宫内膜癌的发病机制中尚不明确，其中枢作用的实现主要是通过下丘脑-神经肽通路，主要通过细胞因子信号途径把JAK激酶/信号转导转录活化因子信号，以上调VEGF而参与子宫内膜癌的发生。文献[20]报道，STAT反义寡聚糖脱氧核苷酸、负向STAT蛋白或STAT RNA干扰技术及STAT蛋白功能的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤细胞在体内外的生长和增殖。本研究发现，通过比较LP在子宫内膜癌组的不同病理分级中的表达，发现LP的表达阳性率比较差异无统计学意义，表明瘦素可能仅对子宫内膜癌的发生起作用，而对该疾病的发展及预后作用不大。
综上所述，子宫内膜癌的发病机制是由多基因和多外在因素共同作用的结果。LP、VEGF与子宫内膜癌的发生发展过程密切相关，有望成为肿瘤靶向治疗的新靶点，从而为子宫内膜癌的预防和治疗提供重要参考。
参考文献
[1]车世英.子宫内膜癌发病因素的观察与分析[J].当代医学，2012，18（25）：6-8.
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[11]杨燕，冯源，夏雷，等.瘦素和血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达[J].江苏医药，2009，35（8）：872-874.
[12]王丽娟，卢淮武，刘畅浩，等.子宫内膜病变患者代谢异常的发病情况[J].广东医学，2015，52（2）：235-238.
[13]李莉，马全富，严玲玲，等.武汉市子宫内膜癌及癌前病变的危险因素分析[J].中国妇幼保健，2016，31（6）：1139-1142.
[14]曹文东，杨涛，郝斌，等.瘦素及瘦素受体在乳腺癌中的表达及临床意义[J].中华实验外科杂志，2006，23（2）：241-243.
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（收稿日期：2016-06-02） （本文编辑：李颖）
1月-2015年1月本院收治的78例子宫内膜病变患者作为研究对象，根据病理结果将其分为子宫内膜癌组48例和子宫内膜非典型增生组30例，另择同期因宫颈上皮内瘤变（Ⅱ～Ⅲ级）切除子宫的正常增殖期子宫内膜组织24例为对照组。根据LP、VEGF的染色程度和面积确定两者在子宫内膜组织中的表达情况，并分析两者在子宫内膜癌组中的相关性。结果：LP、VEGF在各组子宫内膜组织中均有表达，在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多，阳性率最高（P<0.05）；LP与VEGF表达呈正相关（r=0.40，P<0.05），LP在子宫内膜癌不同病理分级中的表达无差异，而VEGF则随着病理分级增高而表达增强。结论：子宫内膜癌的发生发展是多基因、多种外在因素共同作用的结果。LP、VEGF与子宫内膜癌的发生发展过程密切相关，有望成为肿瘤靶向治疗的新靶点，从而为子宫内膜癌的预防、治疗提供重要参考。
【关键词】 瘦素； 血管内皮生长因子； 子宫内膜病变； 表达； 意义
Expression and Significance of Leptin and Vascular Endothelial Growth Factor in Endometrial Lesions/WU Xiao-rong，MO Yu.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：024-027
【Abstract】 Objective：To study the difference of the positive expression rates of leptin（LP） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in different endometrial diseases，analyze the correlation in the positive expression rate and explore the significance in different endometrial lesions of two groups.Method：From January 2006 to January 2015，78 cases of endometrial lesions in our hospital were selected as the research objects，they were divided into the endometrial cancer group of 48 cases and the endometrial atypical hyperplasia group of 30 cases according to the pathological results，another 24 cases of normal proliferative phase of the uterus with cervical intraepithelial neoplasia （grade Ⅱ to Ⅲ） were selected as the control group.Expression of the two group in endometrial tissue was determined according to the staining degree and area of LP and VEGF，and analyzed the correlation of this two index in endometrial cancer group.Result：LP and VEGF expressed in the endometrial tissues of each group，strong positive expression and the highest positive rate was the most（P<0.05）.LP expression was positively correlated with VEGF（r=0.40，P<0.05），there was no difference in the expression of LP in different pathological grades of endometrial cancer group and the expression of VEGF was enhanced with the increase of pathological grade.Conclusion：The occurrence and development of endometrial cancer are the result of multiple genes and many external factors.VEGF，LP are closely related with the occurrence and development of endometrial cancer，it expect to become a new target for tumor targeted therapy，so as to provide an important reference for the prevention and treatment of endometrial cancer.
【Key words】 Leptin； Vascular endothelial growth factor； Endometrial lesions； Expression； Significance First-author’s address：The Central People’s Hospital of Zhanjiang City，Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.007
作为女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一的子宫内膜癌占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%，子宫内膜疾病严重影响了女性身体健康，轻者可影响日常生活，重者可导致不孕不育，甚至危及患者的生命安全[1-2]。目前因临床操作检查较为复杂，所以子宫内膜癌的病因不是十分清楚，但其中之一的发病相关因素为肥胖。瘦素（Leptin，LP）作为肥胖基因编码生成的重要蛋白质产物，提示瘦素可能与子宫内膜癌的发病有关[3-6]；而血管内皮生长因子（VEGF）作为最重要的促肿瘤血管生成因子之一，与肿瘤发生发展过程密切相关[7-8]。本研究采用免疫组化法对不同子宫内膜病变组织中的LP、VEGF进行检测，旨在探讨LP、VEGF与子宫内膜癌的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年1月-2015年1月本院收治的因子宫内膜病变接受手术治疗的78例患者的子宫内膜组织石蜡标本作为研究对象，根据病理结果将其分为子宫内膜癌组48例和子宫内膜非典型增生组30例，子宫内膜癌组中按照国际妇产科联盟（FIGO，1988年）内膜样癌组织的3级分类法，组织学分级G1 20例，G2 15例，G3 13例；年龄36～70岁，平均（46.0±0.7）岁；子宫内膜非典型增生组中年龄34～65岁，平均（43.0±0.4）岁。另择同期因宫颈上皮内瘤变（Ⅱ～Ⅲ级）切除子宫的正常增殖期子宫内膜组织24例为对照组，年龄
34～65岁，平均（40.0±0.8）岁。所有患者术前均未接受化疗、免疫治疗及内分泌治疗；所有患者病情均符合组织病理学标准且对本研究知情同意，本研究经医学伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 实验试剂 染色剂：苏木精-伊红（HE）染色液产于北京索莱宝科技有限公司，产品包括苏木精染液（100 mL/瓶）、伊红染液（250 ml/瓶）、分化液（500 mL/瓶）和返蓝液（1000 mL/瓶）。免疫组化化学试剂盒：兔抗人瘦素多克隆抗体Leptin（BA-1231）、鼠抗人VEGF-165单克隆抗体、SP试剂盒及DAB显色试剂盒均产于北京中核生物技术有限公司。
1.2.2 研究方法 所有患者的标本均经10%甲醛固定、石蜡包埋后，进行连续切片（厚度为4μm），严格按照苏木精-伊红（HE）染色液的说明书上染色。采用链霉菌亲生物素-过氧化酶链接法（SP法）标记抗体的显色情况来确定组织细胞内的抗原，并定位和定性定量的对其进行分析研究，其中，磷酸盐缓冲液（PBS）代替一抗作为阴性对照，一抗工作液稀释度均为1∶1000。细胞核采用苏木素复染，采用光学显微镜检查显色反应。
1.3 结果判定 LP、VEGF蛋白均被染为黄色，阳性采用半定量标准判断，以双盲法判定结果进行评分。LP、VEGF表达强度检测结果根据染色强度与阳性细胞（染色后细胞内出现棕黄色颗粒，强度高于背景染色）百分比综合判定，即于低倍镜和高倍镜下分别观察切片；根据细胞染色强度和其所占面积来表达阴性和阳性[9-10]。随机选取5个高倍镜视野计算阳性细胞所占百分比，若阳性细胞<5%，结果阴性（-）；6%～25%，结果呈弱阳性（+）；26%～50%，结果呈中度阳性（++）；>50%，结果为强阳性（+++）。染色强度：0为不染色，
1为轻度染色，2为中度染色，3为强度染色；染色细胞所占面积：无细胞染色为0，<25%细胞染色为1，26%～50%细胞染色为2，>50%细胞染色为3。两者积分之和为0～2为表达阴性，>2为阳性[11]。
1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料行t检验，计数资料采用秩和检验，使用Spearman相关性分析LP、VEGF表达之间的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 LP在各组子宫内膜组织中的表达 LP在各组子宫内膜组织中均有表达，在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多，阳性率最高，三组间阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 VEGF在各组子宫内膜组织中的表达 VEGF在各组子宫内膜组织中均有表达，在子宫内膜癌组中强阳性表达例数最多，阳性率最高，三组间阳性率比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 子宫内膜癌组中LP和VEGF表达的相关性 在48例子宫内膜癌组中，LP表达阳性者41例，阴性者7例，而VEGF均表达阳性。通过Spearman等级相关分析，LP和VEGF表达呈正相关（r=0.40，P<0.05），见表3。
2.4 子宫内膜癌组中不同组织分级的LP、VEGF表达 LP在子宫内膜癌不同病理分级中的表达无差异，而VEGF则随着病理分级增高而表达愈强，但由于本研究中G3分级的病例较少，表现不明显。
3 讨论
子宫内膜癌的发病率随世界人口中肥胖人群的增多和人均寿命的延长而呈持续上升的态势。WTO定义正常体重为体重指数（BMI）18～24.9 kg/m2，肥胖者≥30 kg/m2[12]。肥胖已成为多种癌症高危因素之一，可能是导致该病的其中一种高危因素，使子宫内膜癌的危险度升高2～3倍，但目前其具体的发病机制尚不甚明确[13]。
瘦素（LP）是最初起源于1994年，通过定位克隆技术克隆出的小鼠肥胖基因（ob基因）而生成的蛋白产物[14]。LP是由ob基因（位于人类染色体7q32）编码的一种167个氨基酸组成的分泌型蛋白质，被认为是一种脂肪组织分泌的信号，人和动物的体脂保持相对稳定，可通过增加能量和减少摄食消耗来调节[15-16]。LP含量与肥胖程度成正比，瘦素作为肥胖基因编码的多肽产物，不仅在调节摄入、能量代谢及维持质量平衡中发挥重要作用，还与肿瘤发生密切相关。血管内皮生长因子（VEGF）是目前已知作用最强的一种高度特异性促血管内皮细胞有丝分裂的生长因子，也是一种从牛垂体滤泡细胞液中分离出来的诱导肿瘤血管生成的主要生长因子，因它在人类多种肿瘤中呈现高表达，所以与肿瘤的生长、浸润和转移密切有关[17-19]。 在本研究中，子宫内膜组织LP、VEGF的表达依次在对照组、非典型增生组与子宫内膜癌组逐渐增强，提示子宫内膜癌的发生、发展具有较强的血管依赖性，表明LP参与子宫内膜癌的形成，而且LP与VEGF的表达在子宫内膜癌组中呈正相关关系，进一步说明瘦素在血管形成与癌症发生之间起正向协同作用，但LP在子宫内膜癌的发病机制中尚不明确，其中枢作用的实现主要是通过下丘脑-神经肽通路，主要通过细胞因子信号途径把JAK激酶/信号转导转录活化因子信号，以上调VEGF而参与子宫内膜癌的发生。文献[20]报道，STAT反义寡聚糖脱氧核苷酸、负向STAT蛋白或STAT RNA干扰技术及STAT蛋白功能的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤细胞在体内外的生长和增殖。本研究发现，通过比较LP在子宫内膜癌组的不同病理分级中的表达，发现LP的表达阳性率比较差异无统计学意义，表明瘦素可能仅对子宫内膜癌的发生起作用，而对该疾病的发展及预后作用不大。
综上所述，子宫内膜癌的发病机制是由多基因和多外在因素共同作用的结果。LP、VEGF与子宫内膜癌的发生发展过程密切相关，有望成为肿瘤靶向治疗的新靶点，从而为子宫内膜癌的预防和治疗提供重要参考。
参考文献
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（收稿日期：2016-06-02） （本文编辑：李颖）